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化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則指導原則編號： 【 H 】 G C L 1 - 2
二○○五年三月
目 錄
一、概述····················································································································································1 二、藥代動力學研究生物樣品分析方法的建立和確證···············································2 （一）常用分析方法·················································································································2
（二）方法學確證······················································································································2
1、特異性······································································································································3
2、標準曲線和定量范圍······································································································3
3、定量下限·································································································································4
4、精密度與準確度·················································································································4
5、樣品穩(wěn)定性···························································································································5
6、提取回收率··························································································································5
7、微生物學和免疫學分析·······························································································5
8、方法學質控··························································································································6
（三）分析數(shù)據(jù)的記錄與保存··························································································6
1、方法建立與確認的數(shù)據(jù)·······························································································7
2、樣品分析的數(shù)據(jù)···············································································································7
3、其他相關信息·····················································································································7
三、藥代動力學研究的具體內容·····························································································7
（一）健康志愿者藥代動力學研究················································································8
1、單次給藥藥代動力學研究··························································································8
2、多次給藥藥代動力學研究·························································································11
3、進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究···············································13
4、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究··········································································14
5、藥物-藥物的藥代動力學相互作用研究······························································14
（二）目標適應癥患者的藥代動力學研究································································15
（三）特殊人群藥代動力學研究·····················································································15
1、肝功能損害患者的藥代動力學研究····································································15
2、腎功能損害患者的藥代動力學研究···································································16
3、老年人藥代動力學研究······························································································17
4、兒科人群藥代動力學研究··························································································17
四、結語·················································································································································18
五、參考文獻······································································································································19
六、著者·················································································································································20
一、概述
新藥的臨床藥代動力學研究旨在闡明藥物在人體內的吸收、分布、代
謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。對藥物上述處置過程的研究，是全面認識人體
與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案
的依據(jù)。
在藥物臨床試驗階段，新藥的臨床藥代動力學研究主要涉及如下內容：
1、健康志愿者藥代動力學研究
包括單次給藥的藥代動力學研究、多次給藥的藥代動力學研究、進食
對口服藥物藥代動力學影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究以及
藥物－藥物的藥代動力學相互作用研究。
2、目標適應癥患者的藥代動力學研究
3、特殊人群藥代動力學研究
包括肝功能損害患者的藥代動力學研究、腎功能損害患者的藥代動力
學研究、老年患者的藥代動力學研究和兒童患者的藥代動力學研究。
上述研究內容反映了新藥臨床藥代動力學研究的基本要求。在新藥研
發(fā)實踐中，可結合新藥臨床試驗分期分階段逐步實施，以期闡明臨床實踐
所關注的該藥藥代動力學的基本特征，為臨床合理用藥奠定基礎。
鑒于不同類型藥物的臨床藥代動力學特征各不相同，故應根據(jù)所研究
品種的實際情況進行綜合分析，確定不同階段所擬研究的具體內容，合理
設計試驗方案，采用科學可行的試驗技術，實施相關研究，并作出綜合性 評價，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)。
二、藥代動力學研究生物樣品分析方法的建立和確證
由于生物樣品一般來自全血、血清、血漿、尿液或其他臨床生物樣品，
具有取樣量少、藥物濃度低、干擾物質多（如激素、維生素、膽汁以及可
能同服的其他藥物）以及個體差異大等特點，因此必須根據(jù)待測物的結構、
生物介質和預期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定
量分析方法，并對方法進行確證。
（一）常用分析方法
目前常用的分析方法有：
（1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜－質譜
聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥
物的檢測；（2）免疫學方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫
分析法等，多用于蛋白質多肽類物質檢測；（3）微生物學方法，可用于抗
生素藥物的測定。
從目前發(fā)展看，生物樣品的分析一般首選色譜法，如HPLC、GC法或
LC－MS、GC－MS法，這類方法靈敏度、特異性、準確性一般都能適應臨
床藥代動力學研究的需要，多數(shù)實驗室也具備條件，因此應用最廣，大約
90%的藥物濃度測定可以用色譜法來完成。具體選用何種分析方法應根據(jù)藥
物的化學結構、理化性質、儀器條件以及借鑒文獻方法多方面因素來考慮
確定。
（二）方法學確證
建立可靠的和可重復的定量分析方法是進行臨床藥代動力學研究的關
鍵之一。為了保證分析方法可靠，必須對方法進行充分確證，一般應進行
以下幾方面的考察：
1、特異性(Specificity)
特異性是指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準確、專
一地測定分析物的能力。必須證明所測定物質是受試藥品的原形藥物或特
定活性代謝物，生物樣品所含內源性物質和相應代謝物、降解產(chǎn)物不得干
擾對樣品的測定，如果有幾個分析物，應保證每一個分析物都不被干擾。
應確定保證分析方法的最佳檢測條件。對于色譜法至少要考察6個不同個體
的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質色譜圖（注明濃度）
及用藥后的生物樣品色譜圖，以反映分析方法的特異性。對于以軟電離質
譜為基礎的檢測法（LC-MS、LC-MS-MS）應注意考察分析過程中的介質效
應，如離子抑制等。
2、標準曲線和定量范圍（Calibration Curve）
標準曲線反映了所測定物質濃度與儀器響應值之間的關系，一般用回
歸分析法（如用加權最小二乘法等）所得的回歸方程來評價。應提供標準
曲線的線性方程和相關系數(shù)，說明其線性相關程度。標準曲線高低濃度范
圍為定量范圍，在定量范圍內濃度測定結果應達到試驗要求的精密度和準
確度。
配制標準樣品應使用與待測樣品相同生物介質，測定不同生物樣品應
建立各自的標準曲線，用于建立標準曲線的標準濃度個數(shù)取決于分析物可
能的濃度范圍和分析物/響應值關系的性質。必須至少用6個濃度建立標準
曲線，對于非線性相關可能需要更多濃度點。定量范圍要能覆蓋全部待測 的生物樣品濃度范圍，不得用定量范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。
建立標準曲線時應隨行空白生物樣品，但計算時不包括該點，僅用于評價
干擾。標準曲線各濃度點的實測值與標示值之間的偏差*在可接受的范圍之
內時，可判定標準曲線合格�？山邮芊秶话阋�(guī)定為最低濃度點的偏差在
±20%以內，其余濃度點的偏差在±15%以內。只有合格的標準曲線才能對
臨床待測樣品進行定量計算。當線性范圍較寬的時候，推薦采用加權的方
法對標準曲線進行計算，以使低濃度點計算得比較準確。
3、定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ）
定量下限是標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品中符合準確度和
精密度要求的最低藥物濃度。LLOQ應能滿足測定3～5個消除半衰期時樣品
中的藥物濃度或能檢測出Cmax的1/10～1/20的藥物濃度。其準確度應在真
實濃度的80%～120%范圍內，相對標準差(RSD)應小于20%。至少應由5個標
準樣品測試結果證明。
4、精密度與準確度（Precision and Accuracy）
精密度是指在確定的分析條件下，相同介質中相同濃度樣品的一系列
測量值的分散程度。通常用質控樣品的批內和批間相對標準差（RSD）來考
察方法的精密度。一般RSD應小于15％，在LLOQ附近RSD應小于20％。
準確度是指在確定的分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實濃度的
接近程度(即質控樣品的實測濃度與真實濃度的偏差)，重復測定已知濃度分
析物樣品可獲得準確度。一般應在85％～115％范圍內(一般偏差應少于15
％)，在LLOQ附近應在80％～120％范圍內。
* ：偏差=【（實測值－標示值）/標示值】X100%
一般要求選擇高、中、低3個濃度的質控樣品同時進行方法的精密度和
準確度考察。低濃度通常選擇在LLOQ的3倍以內；高濃度接近于標準曲線
的上限；中間選一個濃度。在測定批內精密度時，每一濃度至少制備并測
定5個樣品。為獲得批間精密度，應在不同天連續(xù)制備并測定，至少有連續(xù)
3個分析批（不少于45個樣品）的結果合格。
5、樣品穩(wěn)定性(Stability)
根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同
存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品穩(wěn)定的存放條件和時間，應在
確保樣品穩(wěn)定的條件下進行測定。還應注意考察儲備液的穩(wěn)定性以及樣品
處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結果的準確性和重現(xiàn)性。
6、提取回收率
從生物樣本基質中回收得到分析物質的響應值除以標準品產(chǎn)生的響應
值即為分析物的提取回收率。也可以說是將供試生物樣品中分析物提取出
來供分析的比例�？疾旄�、中、低3個濃度的提取回收率，其結果應精密并
具有可重現(xiàn)性。
7、微生物學和免疫學方法確證
上述分析方法確證主要針對色譜法，很多參數(shù)和原則也適用于微生物
學或免疫學分析，但在方法確證中應考慮到它們的一些特殊之處。微生物
學或免疫學分析的標準曲線本質上是非線性的，所以，應盡可能采用比化
學分析更多的濃度點來建立標準曲線。結果的準確度是關鍵因素，如果重
復測定能夠改善準確度，則應在方法確證和未知樣品測定中采用同樣的步
驟。
8、方法學質控
應在生物樣本分析方法確證完成以后開始測定未知樣品。在測定生物
樣品中的藥物濃度時應進行質量控制，以保證所建立的方法在實際應用中
的可靠性。推薦由獨立的人員配制不同濃度的質控樣品對分析方法進行考
核。
每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復測。來自同一個體的生
物樣品最好在同一批中測定。每個分析批生物樣品測定時應建立新的標準
曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質控樣品。每個濃度至少雙樣本，
并應均勻分布在未知樣品測試順序中。當一個分析批中未知樣品數(shù)目較多
時，應增加各濃度質控樣品數(shù)，使質控樣品數(shù)大于未知樣品總數(shù)的 5%。質
控樣品測定結果的偏差一般應小于 15%，低濃度點偏差一般應小于 20%。
最多允許 1/3 的質控樣品結果超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度質控樣品中。
如質控樣品測定結果不符合上述要求，則該分析批樣品測試結果作廢。
標準曲線的范圍不能外延，任何濃度高于定量上限的樣品，應采用相
應的空白介質稀釋后重新測定。對于濃度低于定量下限的樣品，在進行藥
代動力學分析時，在達到Cmax以前取樣的樣品應以零值計算，在達到Cmax以
后取樣的樣品應以無法定量（Not detectable, ND）計算，以減小零值對AUC
計算的影響。
整個分析過程應當遵從預先制訂的實驗室SOP以及GLP原則。
（三）分析數(shù)據(jù)的記錄與保存
分析方法的有效性應通過實驗證明。在臨床報告中，應提供完成這些
實驗工作的相關詳細資料。建立一般性和特殊性標準操作規(guī)程、保存完整 的實驗記錄是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)
據(jù)和QC樣品測試結果應全部記錄并妥善保存，并提供足夠的可供評價的方
法學建立和樣品分析的數(shù)據(jù)。
需提供的數(shù)據(jù)至少包括：
1、方法建立與確認的數(shù)據(jù)
分析方法的詳細描述；儀器設備、分析條件，該方法所用對照品（被
測藥物、代謝物、內標物）的純度和來源；描述測定特異性、準確度、精
密度、回收率、定量限、標準曲線的實驗并給出獲得的主要數(shù)據(jù)列表；列
出批內批間精密度和準確度的詳細結果；描述穩(wěn)定性考察及相關數(shù)據(jù)；根
據(jù)具體情況提供代表性的色譜圖或質譜圖并加以說明，并對所建立方法的
優(yōu)缺點進行說明。
2、樣品分析的數(shù)據(jù)
樣品處理和保存的情況；分析樣品時標準曲線列表；用于計算結果的
回歸方程；各分析批質控樣品測定結果綜合列表并計算批內和批間精密度、
準確度；各分析批包括的未知樣品濃度計算結果。
保存全部的原始數(shù)據(jù)資料。需主動提供20%受試者樣品測試的色譜圖復
印件或基本原始數(shù)據(jù)，包括相應分析批的標準曲線和QC樣品的色譜圖復印
件。
3、其他相關信息
注明缺失樣品的原因，重復測試的結果。對舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇
所報告的數(shù)據(jù)說明理由。
三、藥代動力學研究的具體內容 （一）健康志愿者藥代動力學研究
本研究在Ⅰ期臨床試驗中進行，目的是探討藥物在體內吸收、分布和
消除（代謝和排泄）的動態(tài)變化特點。由于各種疾病的病理狀態(tài)均可不同
程度的對藥物的藥代動力學產(chǎn)生影響，為了客觀反映藥物在人體的藥代動
力學特征，故多選擇健康受試者。但如果試驗藥品的安全性較小，試驗過
程中可能對受試者造成損害，在倫理上不允許在健康志愿者中進行試驗時，
可選用目標適應癥的患者作為受試者。
健康志愿者的藥代動力學研究包括單次與多次給藥的藥代動力學研
究、進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動
力學研究、藥物－藥物藥代動力學相互作用研究。
1、單次給藥藥代動力學研究
1.1 受試者的選擇標準
1.1.1 健康狀況 健康受試者應無心血管、肝臟、腎臟、消化道、精
神神經(jīng)等疾病病史，無藥物過敏史。在試驗前應詳細詢問既往病史，作全
面的體格檢查及實驗室檢查，并根據(jù)試驗藥物的藥理作用特點相應增加某
些特殊檢查。
AIDS 和 HIV 病毒感染者，藥物濫用者，最近三個月內獻血或作為受
試者被采樣者，嗜煙、嗜酒者和近二周曾服過各種藥物者均不宜作為受試
者。
1.1.2 遺傳多態(tài)性： 如已知受試藥物代謝的主要藥物代謝酶具有遺傳
多態(tài)性，應查明受試者該酶的基因型或表型，使試驗設計更加合理和結果
分析更加準確。
1.1.3 性別 原則上應男性和女性兼有，一般男、女各半，不僅可了解藥物在人體的藥代動力學特點，同時也能觀察到該藥的藥代動力學是否存在性別的差異。
但應注意，女性作為受試者往往要受生理周期或避孕藥物的影響，因某些避孕藥物具有藥酶誘導作用或抑制作用，可能影響其他藥物的代謝消除過程，因而改變試驗藥物的藥代動力學特性。所以在選擇女性受試者時必須對此進行詢問和了解。
另外，一些有性別針對性的藥物，如性激素類藥物，治療前列腺肥大藥物，治療男性性功能障礙藥物及婦產(chǎn)科專用藥等則應選用相應性別的受試者。
1.1.4 年齡和體重 受試者年齡應為年滿 18 歲以上的青年人和成年人，一般在 18－45 歲。 正常受試者的體重一般不應低于 50kg。按體重指數(shù)＝體重（kg）／身
高2（m2）計算，一般在 19～24 范圍內。因臨床上大多數(shù)藥物不按體重計算給藥劑量，所以同批受試者的體重應比較接近。
1.1.5 倫理學要求 按照 GCP 原則制訂試驗方案并經(jīng)倫理委員會討論批準，受試者必須自愿參加試驗，并簽訂書面知情同意書。
1.2 受試者例數(shù)一般要求每個劑量組 8～12 例。 1.3 對試驗藥物的要求
1.3.1 藥物質量 試驗藥品應當在符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》條
件的車間制備，并經(jīng)檢驗符合質量標準。 1.3.2 藥品保管 試驗藥品有專人保管，記錄藥品使用情況。試驗結
束后剩余藥品和使用藥品應與記錄相符。
1.4 藥物劑量
一般選用低、中、高三種劑量。劑量的確定主要根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性
試驗的結果，并參考動物藥效學、藥代動力學及毒理學試驗的結果，以及
經(jīng)討論后確定的擬在Ⅱ期臨床試驗時采用的治療劑量推算。高劑量組劑量
必須接近或等于人最大耐受的劑量。
根據(jù)研究結果對藥物的藥代動力學特性作出判斷，如呈線性或非線性
藥代動力學特征等，為臨床合理用藥及藥物監(jiān)測提供有價值的信息。
1.5 研究步驟
受試者在試驗日前進入Ⅰ期臨床試驗病房，晚上進統(tǒng)一清淡飲食，然
后禁食 10 小時，不禁水過夜。次日晨空腹（注射給藥時不需空腹）口服藥
物，用 200～250ml 水送服。如需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱。按試驗
方案在服藥前、后不同時間采取血樣或尿樣（如需收集尿樣，應記錄總尿
量后，留取所需量）。原則上試驗期間受試者均應在Ⅰ期臨床試驗病房內，
避免劇烈運動，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇類飲料，并禁止吸煙。
1.6 采樣點的確定
采樣點的確定對藥代動力學研究結果具有重大的影響。用藥前采空白
血樣品，一個完整的血藥濃度-時間曲線，應包括藥物各時相的采樣點，即
采樣點應包括給藥后的吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相至少
需要 2－3 個采樣點，峰濃度附近至少需要 3 個采樣點，消除相至少需要 3~5
個采樣點。一般不少于 11～12 個采樣點。應有 3～5 個消除半衰期的時間，
或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10～1/20。
如果同時收集尿樣時，則應收集服藥前尿樣及服藥后不同時間段的尿
樣。取樣點的確定可參考動物藥代動力學試驗中藥物排泄過程的特點，應
包括開始排泄時間，排泄高峰及排泄基本結束的全過程。
為保證最佳的采樣點，建議在正式試驗前進行預試驗工作，然后根據(jù)
預試驗的結果，審核并修正原設計的采樣點。
1.7 藥代動力學參數(shù)的估算和評價
應有效整合各項試驗數(shù)據(jù)，選擇科學合理的數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法。如
用計算機處理數(shù)據(jù)，應注明所用程序的名稱、版本和來源，并對其可靠性
進行確認。
根據(jù)試驗中測得的各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)繪制各受試者的藥-
時曲線及平均藥-時曲線，進行藥代動力學參數(shù)的估算，求得藥物的主要藥
代動力學參數(shù)，以全面反映藥物在人體內吸收、分布和消除的特點。主要
藥代動力學參數(shù)有：Tmax（實測值），Cmax（實測值），AUC（0-t），AUC（0-∞）
，Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。對藥代動力學參數(shù)進行分析，說明其
臨床意義，并對Ⅱ期臨床研究方案提出建議。
從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。
應根據(jù)試驗結果，分析藥物是否具有非線性動力學特征。主要參數(shù)
(AUC)的個體差異較大者(RSD>50%)，提示必要時需作劑量調整或進行血藥
濃度監(jiān)測；AUC 集中于高低兩極者提示可能有快代謝型、慢代謝型的遺傳
性代謝差異。
2、多次給藥藥代動力學研究
11
當藥物在臨床上將連續(xù)多次應用時，需明確多次給藥的藥代動力學特
征。根據(jù)研究目的，應考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（Css），藥物谷、
峰濃度的波動系數(shù)（DF），是否存在藥物蓄積作用和/或藥酶的誘導作用。
2.1 受試者的選擇標準、受試者例數(shù)、試驗藥物的要求均同單次給藥藥代動力學研究。
2.2 試驗藥物劑量
根據(jù)Ⅱ期臨床試驗擬訂的給藥劑量范圍，選用一個或數(shù)個劑量進行試
驗。根據(jù)單次給藥藥代動力學參數(shù)中的消除半衰期確定服藥間隔以及給藥
日數(shù)。
2.3 研究步驟
試驗期間，受試者應在Ⅰ期臨床試驗病房內進行服藥、采集樣本和活
動�？诜幬锞� 200～250ml 水送服，受試者早、中、晚三餐均進統(tǒng)一飲
食。
2.4 采樣點的確定
根據(jù)單劑量藥代動力學求得的消除半衰期，估算藥物可能達到穩(wěn)態(tài)濃
度的時間，應連續(xù)測定三次（一般為連續(xù)三天的）谷濃度（給藥前）以確
定已達穩(wěn)態(tài)濃度。一般采樣點最好安排在早上空腹給藥前，以排除飲食、
時辰以及其它因素的干擾。當確定已達穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，
采集一系列血樣，包括各時相（同單次給藥），以測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間
曲線。
2.5 藥代動力學參數(shù)的估算和評價
根據(jù)試驗中測定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，繪制多次給 藥后藥-時曲線，求得相應的藥代動力學參數(shù)，包括達峰時間（Tmax）、穩(wěn)
態(tài)谷濃度（Css_min）、穩(wěn)態(tài)峰濃度（Css_max）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css_av）、
消除半衰期（t1／2）、清除率（CL或CL/F）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線下面積
（AUCss）及波動系數(shù)(DF)等。
對試驗結果進行分析，說明多次給藥時藥物在體內的藥代動力學特征，
同時應與單劑量給藥的相應藥代動力學的參數(shù)進行比較，觀察它們之間是
否存在明顯的差異，特別在吸收和消除等方面有否顯著的改變，并對藥物
的蓄積作用進行評價、提出用藥建議。
3、進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究
許多口服藥物制劑的消化道吸收速率和程度往往受食物的影響，它可能減慢或減少藥物的吸收，但亦可能促進或增加某些藥物的吸收。
本研究通過觀察口服藥物在飲食前、后服藥時對藥物藥代動力學，特別是對藥物的吸收過程的影響，旨在為后續(xù)臨床研究制訂科學、合理的用藥方案提供依據(jù)。因此，研究時所進的試驗餐應是高脂、高熱量的配方，以便使得食物對胃腸道生理狀態(tài)的影響達到最大，使進食對所研究藥物的藥代動力學的影響達到最大。該項研究應在Ⅰ期臨床試驗階段進行，以便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計的信息。
進行本試驗時，受試者的選擇和要求，試驗藥物的要求均同健康志愿者單次給藥的藥代動力學研究。
試驗設計及試驗步驟：本試驗通�？刹捎秒S機雙周期交叉設計，也可以根據(jù)藥物的代謝特性與單劑量交叉試驗結合在一起進行。
（1）受試者例數(shù)：每組 10～12 例。 （2）藥物劑量：選用Ⅱ期臨床試驗的擬訂給藥劑量。
（3）進食試驗餐的方法：本試驗應從開始進食試驗餐起計時，這樣才
能排除進餐速度對服藥時間的影響。試驗餐要在開始進食后 30 分鐘內吃完。
并且在兩個試驗周期應保證試驗餐的配方一致。
餐后服藥組應在進餐開始 30 分鐘后給藥，用 200-250mL 水送服。
（4）采樣點確定：原則上參考單次給藥的采樣方法，但應考慮食物影
響的程度，其采樣點分布可作適當調整。
根據(jù)試驗結果對進食是否影響該藥吸收及其藥代動力學特征進行分析
和小結。
4、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究
根據(jù)非臨床藥代動力學研究結果，如果藥物主要以代謝方式消除，其
代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的
作用時間延長或作用增強，或通過競爭血漿和組織的結合部位而影響藥物
的處置過程，則代謝物的藥代動力學特征可能影響藥物的療效和毒性。
對于具有上述特性的藥物，在進行原形藥物單次給藥、多次給藥的藥
代動力學研究時，應考慮同時進行代謝物的藥代動力學研究。
5、藥物－藥物的藥代動力學相互作用研究
當所研究的藥物在臨床上可能與其他藥物同時或先后應用，由于藥物
間在吸收、與血漿蛋白結合、誘導/抑制藥酶、存在競爭排泌或重吸收等方
面存在相互作用，特別是藥物與血漿蛋白的競爭性結合、對藥物代謝酶的
誘導或抑制等均可能導致藥物血漿濃度明顯變化，使藥物療效和/或毒性發(fā)
生改變需調整用藥劑量時，應進行藥物－藥物的藥代動力學相互作用研究，
并盡可能明確引起相互作用的因素或機制，為制訂科學、合理的聯(lián)合用藥
方案提供依據(jù)。大多數(shù)藥代動力學相互作用研究可在健康志愿者中進行。
（二）目標適應癥患者的藥代動力學研究
患者的疾病狀態(tài)可能會改變藥物的藥代動力學特性，如心力衰竭患者
由于循環(huán)淤血影響藥物的吸收、分布及消除，內分泌疾病如糖尿病、甲亢
或甲低會明顯影響藥物的分布和消除，其它如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾
病均可影響藥物的藥代動力學特征。在目標適應癥患者，如其疾病狀態(tài)可
能對藥物的藥代動力學產(chǎn)生重要影響，應進行目標適應癥患者的藥代動力
學研究，明確其藥代動力學特點，以指導臨床合理用藥。一般這類研究應
在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗期間進行。
本研究包括單次給藥和／或多次給藥的藥代動力學研究，也可采用群
體藥代動力學研究方法。
許多藥物的血藥濃度與其臨床藥效、毒性反應密切相關。通過臨床藥
代動力學與藥效動力學的相關性研究，可探討藥物的藥效學和藥代動力學
的相關關系、治療血藥濃度范圍和中毒濃度，為臨床用藥的有效性安全性
提供依據(jù)。
（三）特殊人群的藥代動力學研究1、肝功能損害患者的藥代動力學研究
肝臟是藥物消除的重要器官，許多藥物進入體內后在肝臟代謝，因此
肝臟損害可能會對這些藥物經(jīng)肝臟的代謝和排泄產(chǎn)生影響。對于前藥或其
它需經(jīng)肝臟代謝活化者，可使活性代謝物的生成減少，從而導致療效的降
低；對于經(jīng)肝臟代謝滅活的藥物，可使其代謝受阻，原形藥物的濃度明顯 升高，導致藥物蓄積，甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應。
肝功能受損對口服且存在首過效應的藥物影響較大，可使血藥濃度增加、提高生物利用度；可使多數(shù)藥物血漿蛋白結合率降低，游離型藥物濃度增加，從而增加藥效甚至引起毒性效應；由于肝藥酶量明顯減少或活性降低，使通過肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度明顯減退，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長，從而增加藥效甚至引起毒性效應；肝內淤膽型肝病，由于膽汁流通不暢而影響藥物從膽汁排泄，因此主要從膽汁排泄的藥物的消除將受到影響。
藥物研發(fā)過程中，在（1）藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝和/或
排泄、（2）雖肝臟不是藥物和/或活性代謝物的主要消除途徑，但藥物的治療范圍窄等情況下，需考慮進行肝功能損害患者的藥代動力學研究，并與健康志愿者的藥代動力學結果進行比較，為臨床合理用藥提供依據(jù)。該類研究可在Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗期間進行。
2、腎功能損害患者的藥代動力學研究
對于主要經(jīng)腎臟排泌機制消除的藥物，腎臟損害可能改變藥物的藥代
動力學和藥效，與用于腎功能正常的人相比，需改變藥物的給藥方案。
腎損害引起的最明顯變化是藥物或其代謝物經(jīng)腎臟分泌的降低，或腎
排泄的降低。腎損害也可引起藥物吸收、肝代謝、血漿蛋白結合及藥物分
布的變化。這些變化在嚴重腎損害的患者可能特別突出，甚至于在腎臟途
徑不是藥物排泄的主要途徑時也可觀察到這種情況。
對可能用于腎功能損害患者的藥物，如藥物和/或其活性代謝物的治療
指數(shù)小、藥物和/或其活性代謝物主要通過腎臟消除，由于腎損害可能明顯 改變藥物和/或其活性/毒性代謝物的藥代動力學特性，必須通過調整劑量
來保證這些患者用藥的安全和有效時，需考慮在腎功能損害患者進行藥代
動力學研究，以指導合理用藥。
該類研究可在Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗期間進行。
3、老年人藥代動力學研究
與正常成年人不同，老年人可存在胃酸分泌減少，消化道運動機能減
退，消化道血流減慢，體內水分減少，脂肪成分比例增加，血漿蛋白含量
減少，腎單位、腎血流量、腎小球濾過率均下降，肝血流量減少，功能性
肝細胞減少等改變，以上因素均可導致藥物在老年人體內吸收、分布、代
謝、排泄發(fā)生相應改變。當擬治療疾病是一種典型的老年病或擬治療人群
中包含相當數(shù)量的老年患者時，需要進行老年人藥代動力學研究，從而可
根據(jù)其藥代動力學特點選擇恰當?shù)乃幬铮⒄{整給藥劑量或給藥間隔。
老年人的藥代動力學研究可選擇老年健康志愿者或患者，酌情在四個
階段的臨床試驗期間進行。
4、兒科人群藥代動力學研究
小兒胃液的 pH 低，胃腸蠕動慢，各組織水分的含量高，血漿蛋白含
量低，血腦屏障處于發(fā)育階段，對藥物代謝能力較弱，兒童的生長發(fā)育對
藥物的吸收、分布、代謝、排泄這四個過程均有影響，藥物在兒童與成人
的藥代動力學特性可能存在較大差異。所以，當擬治療疾病是一種典型的
兒科疾病或擬治療人群中包含兒科人群時，應在兒科人群中進行藥代動力
學研究。
另外，不同年齡階段的小兒其生長、發(fā)育有其各自的特點，其藥代動 力學特點也各不相同。因此，進行小兒藥代動力學研究時，應考慮擬應用
疾病、人群、藥物本身特點等情況酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進行。
根據(jù)所研究藥物的特點、所治療的疾病類型、安全性考慮，以及可選
擇的其他治療的療效和安全性等因素，本研究可在Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗期間
進行。受試者多為目標適應癥的患兒。
由于在兒科人群多次取血比較困難，因此可考慮使用群體藥代動力學
研究方法。
四、結語
在臨床上，患有任一疾病的所有患者均是一個復雜的群體，不可能所有的患者僅患一種疾病、僅需使用一種藥物治療，而且食物會影響某些藥物的吸收，合并使用的藥物之間可能會發(fā)生相互作用，不同患者的代謝酶系統(tǒng)可能存在差異，患者可能同時存在肝臟功能和/或腎臟功能損害，而肝、腎功能損害會對許多藥物的藥代動力學產(chǎn)生顯著影響。雖然健康志愿者的藥物藥代動力學研究結果對指導臨床合理用藥有重要作用，但未必適用于老年、嬰幼兒和孕婦，也不一定適用于各種疾病狀態(tài)。
正是因為人類疾病的復雜性、臨床用藥的多樣性及許多因素都可能影響藥物的藥代、藥效或安全性，所以，在藥物研發(fā)過程中，應注意根據(jù)藥物的理化特性、臨床前藥理毒理研究結果、擬用適應癥、擬用人群情況等加以綜合考慮。在進行臨床藥代動力學研究時，不要僅僅考慮健康志愿者的藥代動力學研究，而且要關注上述各項有關藥代動力學研究的問題。
藥物的臨床藥代動力學研究結果是制訂臨床研究方案和臨床用藥方案、指導臨床合理用藥的基礎，是藥物開發(fā)中不可或缺的重要研究內容之
一。藥物研發(fā)單位應密切結合所研發(fā)藥物的特點，以科學的態(tài)度，本著為
臨床用藥服務的原則綜合考慮，根據(jù)需要進行充分的臨床藥代動力學研究，
并應選擇適當時機逐步完成系統(tǒng)的臨床藥代動力學研究，盡可能提供全面
的人體藥物藥代動力學信息，以保證臨床用藥的安全、有效。
說明書中的各項內容均需有足夠的研究資料支持，藥物臨床藥代動力
學研究是制訂說明書的重要依據(jù)之一。如應根據(jù)臨床藥代動力學研究結果
闡述肝、腎損害患者是否需要及如何進行劑量調整，如未進行肝、腎損害
的研究，在說明書中應當指出“未在肝、腎損害患者進行研究”，在說明書
的藥代動力學、用法用量、注意事項、禁忌癥、特殊人群項下，應對有關
內容加以說明。
五、參考文獻
1．中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局. 藥物（西藥）臨床研究的技術要求.
《藥物（西藥）臨床及臨床前研究指導原則匯編》,1993，166.
2．藥品審評中心.《藥物審批文件匯編》,1999，183.
3．鄭筱萸.化學藥品臨床藥代動力學研究指導原則（試行）.《化學藥
品和治療用生物制品研究指導原則》（試行）.中國醫(yī)藥科技出版社.2002 年
5 月第一版.63.
4．趙香蘭.臨床藥代動力學.鄭州大學出版社，2003 年. 第 113 頁～第
187 頁。
5．陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學.第 15 版.人民衛(wèi)生出版社.2003
年. 第 15 頁～第 27 頁。
6．Malcolm Rowland / Thomas N. Tozer.彭彬主譯.臨床藥動學.第三版. 湖南科學技術出版社.
7．Pharmacokinetic Studies in man. Directive 75/318/EEC as amended. February 1988.
8．Guidance for Industry Population Pharmacokinetics. FDA 1999.
9 ． Guidance for Industry General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products DRAFT GUIDANCE FDA 1998
10．Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. FDA 2003.
11．Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function — Study Design,Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. FDA 1998.
12．Note for guidance on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired renal function. EMEA 2003.
13．Note for guidance on investigation of drug interactions EMEA 1997. 14．Guideline for the study of drugs likely to be used in the elderly. FDA
1989.
15．Clinical investigation of medicinal products in the pediatric population ( E11). 六、著者
《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》課題研究組 |
