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生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的 處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則 （初稿） 藥品審評中心 2012年10月
目 錄
六、研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé) 3 （一）在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床研究 4 （三）在SMO中進(jìn)行的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究 5
一、引言 本指導(dǎo)原則旨在向藥品注冊申請人、合同研究組織（CRO）、研究機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）試驗(yàn)用藥品處理和保存方法的建議。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)討論以下內(nèi)容：（1）用于BA和BE研究的試驗(yàn)用藥品（包括受試制劑和參比制劑，下同）提供至藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（以下簡稱試驗(yàn)機(jī)構(gòu)）的方法；（2）試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取用于臨床研究的試驗(yàn)用藥品和用于留存的試驗(yàn)用藥品的方法；（3）留存試驗(yàn)用藥品的保存方法。 二、背景 在以前的BA和BE試驗(yàn)中，存在的常見問題是實(shí)施研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行留樣保存，在多數(shù)情況下，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將試驗(yàn)剩余樣品全部返回給注冊申請人。這種情況難以確保試驗(yàn)樣品的真實(shí)性及可溯源性。為了保證試驗(yàn)樣品的真實(shí)性及可溯源性，有必要規(guī)定試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在BA和BE試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)對試驗(yàn)樣品進(jìn)行留存。本指導(dǎo)原則對各方在試驗(yàn)用藥品提供及留存樣品保存方面所承擔(dān)的職責(zé)進(jìn)行了明確的闡述。 注冊申請人在將試驗(yàn)用藥品提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之前，不得從試驗(yàn)用藥品中分出留存樣品，以確保留存樣品是注冊申請人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)用于臨床試驗(yàn)的同批產(chǎn)品。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)從注冊申請人提供的全部試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取進(jìn)行臨床試驗(yàn)藥品和用于留存的樣品。 本指導(dǎo)原則規(guī)定留存試驗(yàn)用藥品是實(shí)施BA或BE的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)，是為了消除注冊申請人擅自更換留存樣品的可能性。 三、抽樣方法 注冊申請人應(yīng)將提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)用藥品（同批產(chǎn)品）進(jìn)行適當(dāng)包裝，以便使試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可隨機(jī)抽取用于臨床研究的藥品和留存樣品，進(jìn)而確保留存樣品是從注冊申請人提供的進(jìn)行試驗(yàn)用的同批產(chǎn)品中獲得，且保存在注冊申請人的原包裝容器中。對于不同包裝形式的試驗(yàn)用藥品，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可分別采用以下的隨機(jī)抽樣方法：
單一容器 ：如果試驗(yàn)用藥品是以單一容器向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)從容器中取出足量的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究；然后將容器中的剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品保存在原包裝容器中。 多個(gè)容器：如果試驗(yàn)用藥品是以多個(gè)容器向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)從多個(gè)容器中隨機(jī)抽取足夠量的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究；然后將對應(yīng)各容器中剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品保存在原包裝容器中。通常不建議使用敞口容器。 單位劑量：如果試驗(yàn)用藥品是以單位劑量包裝形式向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)隨機(jī)抽取足量單位劑量的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余單位劑量的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品保存在原單位劑量包裝中。 盲法研究：如為設(shè)盲研究，試驗(yàn)用藥品是以單位劑量包裝形式（在各單位劑量上均標(biāo)有隨機(jī)編碼）向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，注冊申請人應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供已有隨機(jī)編碼的試驗(yàn)用藥品組，每組樣品都足夠用于臨床研究，并且各組完全一致，組數(shù)應(yīng)滿足試驗(yàn)及保存“5倍量”（見：五、留存樣品的數(shù)量）的要求。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)隨機(jī)抽取其中一組已標(biāo)識的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究；然后將其余已標(biāo)識的試驗(yàn)用藥品組作為留存樣品保存在其單位劑量包裝中。對于盲法研究，注冊申請人還應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供密封的應(yīng)急信封，以供需要緊急揭盲的狀況下使用。密封的應(yīng)急信函由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存。 四、多個(gè)研究和多次提供情況下的樣品留存 當(dāng)提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的同一批試驗(yàn)用藥品是用于一項(xiàng)以上研究時(shí)，僅需保存一份足量的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品，并應(yīng)對留存樣品給予明確標(biāo)識，說明其為用于若干研究中的同批試驗(yàn)用藥品。但是，臨床研究若需多次提供試驗(yàn)用藥品來進(jìn)行相同的研究或其它研究時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對后續(xù)提供的試驗(yàn)用藥品也應(yīng)抽取足夠數(shù)量的留存樣品。此外，在CRO與多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對同一試驗(yàn)用藥品進(jìn)行一項(xiàng)以上的BE研究（如進(jìn)食與禁食研究）時(shí)，試驗(yàn)用藥品可以按分批的形式提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，但各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對各項(xiàng)研究應(yīng)分別保存足量的留存樣品。采用上述方法的目的是確保留存樣品與注冊申請人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究的藥品是同批產(chǎn)品。 五、留存樣品的數(shù)量 留存樣品的數(shù)量應(yīng)足夠進(jìn)行五次按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢的要求。對于口服固體制劑（如片劑、膠囊），試驗(yàn)制劑及參比制劑分別提供300個(gè)單位（片/粒）應(yīng)可滿足五次全檢量的要求。對于臨用前配制的制劑（如臨用前配制的混合溶液、混懸液等），應(yīng)保存尚未配制的制劑。對于多中心BA或BE研究，建議保存在各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品總量應(yīng)符合五次全檢量的要求。各中心留存樣品量的確定應(yīng)考慮以下因素：（1）參與研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總數(shù)；（2）各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)預(yù)期入選的受試者數(shù)量；（3）試驗(yàn)用藥品的最小留存量（如5個(gè)劑量單位）。在將多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行貯藏的情況下，建議獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)分開貯藏來自各個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品，以便能夠?qū)Ω髁舸鏄悠愤M(jìn)行溯源。 六、研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé) 以下舉例說明研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé)。由于承擔(dān)BA和BE研究的機(jī)構(gòu)不同，下述例子不能涵蓋全部研究機(jī)構(gòu)。但是，在所有參與研究的機(jī)構(gòu)，均應(yīng)為試驗(yàn)用藥品的留存樣品建立保管鏈。并且注冊申請人和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均應(yīng)保存樣品運(yùn)送記錄。 （一）在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床研究 注冊申請人通常委托試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行口服制劑的BA/BE研究，以支持仿制藥申請（ANDA）、新藥生產(chǎn)申請（NDA）和補(bǔ)充申請的批準(zhǔn)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中的臨床研究者開展以健康志愿者作為受試者的單中心、開放性、交叉設(shè)計(jì)的BA和BE研究，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常為醫(yī)院的臨床研究機(jī)構(gòu)。 注冊申請人應(yīng)將試驗(yàn)用藥品包裝并提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)： 1、由專人負(fù)責(zé)從注冊申請人提供的試驗(yàn)用藥品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。 2、在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件的情況下，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。 3、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給注冊申請人。 （二） SMO參與的研究 當(dāng)SMO組織或參加BA或BE研究時(shí)，注冊申請人通常會(huì)與SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并對試驗(yàn)研究進(jìn)行監(jiān)察。注冊申請人應(yīng)按照合同提供試驗(yàn)用藥品至SMO，由SMO提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 SMO不得抽取試驗(yàn)用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取試驗(yàn)用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進(jìn)行保存 。 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)： 1、指定專人從SMO提供的試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。 2、研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。 3、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給SMO。 （三）涉及SMO的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究 盲法BE研究通常是在多個(gè)中心對非口服制劑進(jìn)行的藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)的研究。通常情況下，注冊申請人會(huì)與SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并對試驗(yàn)研究進(jìn)行監(jiān)察。注冊申請人應(yīng)按照合同提供試驗(yàn)用藥品至SMO，由SMO提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 SMO的職責(zé)： 將試驗(yàn)用藥品提供給各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。建議SMO向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供已標(biāo)有編碼的樣品組，樣品組的數(shù)量應(yīng)可滿足臨床研究需要及留存五倍全檢量的需要。建議試驗(yàn)用藥品不針對具體受試者進(jìn)行編號，因?yàn)閷┝繂挝会槍κ茉囌呔幪枙?huì)影響臨床試驗(yàn)用藥及留存樣品的隨機(jī)性。 SMO不得抽取試驗(yàn)用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取試驗(yàn)用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進(jìn)行保存 。 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)： 1、指定專人從SMO提供的試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。臨床研究者應(yīng)了解用于盲法研究的抽樣方法（見：三、抽樣方法）。 2、各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均應(yīng)保存留存樣品。需要注意如果在盲法BE研究中使用了安慰劑，那么還應(yīng)將安慰劑留存樣品與試驗(yàn)用藥品的留存樣品一起進(jìn)行保存。應(yīng)將密封的研究藥物編碼保存在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 3、研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。 4、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給SMO。 下面以SMO參與進(jìn)行的皮膚科乳膏產(chǎn)品盲法、多中心研究為例，對試驗(yàn)藥品包裝和隨機(jī)抽取方案提出建議： 該研究在五個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共入選了300位受試者，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別入選了約60位受試者。全檢量五倍量的留存樣品需要試驗(yàn)制劑和參比制劑各50管的樣品。在研究準(zhǔn)備工作中，SMO準(zhǔn)備了200個(gè)小盒，每個(gè)小盒中各有一管試驗(yàn)制劑（已標(biāo)編碼）和一管參比制劑（已標(biāo)編碼）。SMO將40個(gè)小盒隨機(jī)分配至各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床機(jī)構(gòu)隨機(jī)選擇其中30個(gè)小盒對60位受試者給藥，然后將剩余10盒藥品作為留存樣品保存。上述包裝體系可給各中心提供相同數(shù)量的試驗(yàn)制劑及參比制劑，并保證相同數(shù)量的試驗(yàn)制劑及參比制劑作為留存樣品。因?yàn)?/span>5個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別保存了10盒留存樣品，即總共分別保存了50管試驗(yàn)制劑及參比制劑，從而滿足了留存全檢量五倍留存樣品的要求。另外，還滿足了各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取樣品的要求。 七、吸入制劑的例外情況 按照一般原則，留存樣品數(shù)量應(yīng)能滿足全檢需要量的五倍。但對于吸入制劑，由于進(jìn)行含量均勻度及每噴主藥含量均勻性檢查等需要較多樣品，按滿足五倍量的全檢要求計(jì)算，就可能需要對每批產(chǎn)品留存250個(gè)包裝單位（瓶）。因此，從滿足留存樣品需要及劑型特點(diǎn)綜合考慮，本指導(dǎo)原則建議至少對吸入制劑應(yīng)每批留存至少50個(gè)包裝單位（瓶） 。 以鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為例，對于新藥上市申請（NDA），BA研究所需要的三批樣品應(yīng)分別留存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。若采用另一種鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為參比制劑，對參比制劑亦應(yīng)留存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。對于仿制藥申請（ANDA），對用于BE研究的各批樣品均應(yīng)分別保存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。如果多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與了某項(xiàng)BA或BE研究，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的各批產(chǎn)品留存樣品總量應(yīng)至少為50個(gè)包裝單位（瓶）。如果研究工作中使用了安慰劑，亦應(yīng)對安慰劑留存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。上述建議僅適用于局部用藥、作為多劑量給藥產(chǎn)品的鼻腔氣霧劑和鼻腔噴霧劑，標(biāo)示的載藥量為每包裝單位（瓶）30撳或以上。
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