一、概述

本指導(dǎo)原則主要闡述以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)的一般原則，適用于體內(nèi)藥物濃度能夠準(zhǔn)確測(cè)定并可用于生物等效性評(píng)價(jià)的口服及部分非口服給藥制劑（如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等）。進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)時(shí)，除本指導(dǎo)原則外，尚應(yīng)綜合參考生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則開展試驗(yàn)。

生物等效性定義如下：在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評(píng)價(jià)效力，其優(yōu)先順序?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。

藥代動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）研究：

對(duì)于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。

在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究又可表述為：通過(guò)測(cè)定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)C_max和AUC進(jìn)行評(píng)價(jià)。

如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測(cè)定，也可通過(guò)測(cè)定尿液中的藥物濃度進(jìn)行生物等效性研究。

藥效動(dòng)力學(xué)研究：

在藥動(dòng)學(xué)研究方法不適用的情況下，可采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的藥效動(dòng)力學(xué)研究方法進(jìn)行生物等效性研究。

臨床研究：

當(dāng)上述方法均不適用時(shí)，可采用以患者臨床療效為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床研究方法驗(yàn)證等效性。

體外研究：

體外研究?jī)H適用于特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。對(duì)于進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評(píng)價(jià)等效性。

二、基本要求

（一）研究總體設(shè)計(jì)

根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；3）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

對(duì)于一般藥物，推薦選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)（重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于部分高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異≥30%），優(yōu)勢(shì)在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。

對(duì)于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)。

（二）受試者選擇

受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。

篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。

（三）參比制劑的選擇

仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。

（四）單次給藥研究

通常推薦采用單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方法評(píng)價(jià)生物等效性，因?yàn)閱未谓o藥在評(píng)價(jià)藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異。

（五）穩(wěn)態(tài)研究

若出于安全性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時(shí)，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行生物等效性研究。

（六）餐后生物等效性研究

食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。

對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說(shuō)明書中明確說(shuō)明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。

對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說(shuō)明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。

對(duì)于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。

（七）生物樣品分析

用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)符合要求。具體要求可參見(jiàn)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

（八）用于評(píng)價(jià)生物等效性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

1.吸收速度

推薦采用實(shí)測(cè)藥物峰濃度C_max評(píng)價(jià)吸收速度。藥物濃度達(dá)峰時(shí)間T_max也是評(píng)價(jià)吸收速度的重要參考信息。

2.吸收程度/總暴露量

對(duì)于單次給藥研究，建議采用如下兩個(gè)參數(shù)評(píng)價(jià)吸收程度：

（1）從0時(shí)到最后一個(gè)濃度可準(zhǔn)確測(cè)定的樣品采集時(shí)間t的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC_0-t）；

（2） 從0時(shí)到無(wú)限時(shí)間（∞）的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC_0-∞），其中：

AUC_0-∞= AUC_0-t+C_t/λ_z

C_t：最后一個(gè)可準(zhǔn)確測(cè)定的藥物濃度

λ_z：用適當(dāng)方法計(jì)算所得的末端消除速率常數(shù)

對(duì)于多次給藥研究，建議采用達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期（τ）內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積AUC_0-τ評(píng)價(jià)吸收程度。

3.部分暴露量

特定情況下，可能需要增加部分暴露量指標(biāo)來(lái)觀測(cè)早期暴露值。部分暴露量測(cè)定的時(shí)間設(shè)置應(yīng)符合臨床療效評(píng)價(jià)要求。應(yīng)采集足夠數(shù)目的可定量生物樣品，以便充分估計(jì)部分暴露量。

（九）生物等效性試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求

試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求詳見(jiàn)附件：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則。

三、常見(jiàn)劑型的生物等效性研究

（一）口服溶液劑

對(duì)于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)。

（二）常釋制劑：片劑和膠囊

1.上市申請(qǐng)

對(duì)于常釋片劑和膠囊，建議采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。

若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，在同時(shí)滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進(jìn)行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。

若同時(shí)滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：1）試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。

制劑處方比例相似是指以下情況：1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對(duì)于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過(guò)10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過(guò)改變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.上市后變更申請(qǐng)

上市后變更研究的相關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》。需要進(jìn)行生物等效性研究來(lái)支持仿制藥上市后變更時(shí)，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。

（三）口服混懸劑

口服混懸劑通常需進(jìn)行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。

（四）調(diào)釋制劑

調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。

1.延遲釋放制劑

延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時(shí)間釋放的制劑，如腸溶片設(shè)計(jì)為制劑口服后經(jīng)過(guò)胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。

2.緩釋制劑

緩釋制劑與常釋制劑相比，給藥頻率低，血藥濃度波動(dòng)小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。

3.生物等效性研究

建議調(diào)釋制劑采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進(jìn)行多次給藥研究。

4.其他規(guī)格制劑的生物等效性

若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相似；2）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同；3）各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。建議至少在3種不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通過(guò)f₂值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。

5.上市后變更申請(qǐng)

上市后變更研究的相關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》。

在需要進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請(qǐng)采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。

（五）咀嚼片

咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應(yīng)參照說(shuō)明書。如說(shuō)明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說(shuō)明書中說(shuō)明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時(shí)，要求以240mL水整片送服。

四、特殊問(wèn)題考慮要點(diǎn)

（一）檢測(cè)物質(zhì)

1.原形藥/代謝產(chǎn)物

一般推薦僅測(cè)定原形藥物，因?yàn)樵�形藥物的藥時(shí)曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)，則應(yīng)同時(shí)予以測(cè)定：1）代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，如源自首過(guò)效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等；2）代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。

如果原形藥物濃度過(guò)低，不足以獲得生物樣品中足夠長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)生物等效性。

2.外消旋體/對(duì)映體

對(duì)于外消旋體，通常推薦用非手性的檢測(cè)方法進(jìn)行生物樣品測(cè)定。若同時(shí)滿足以下條件，則需分別測(cè)定各對(duì)映體：1）對(duì)映體藥效動(dòng)力學(xué)特征不同；2）對(duì)映體藥代動(dòng)力學(xué)特征不同；3）藥效主要由含量較少的異構(gòu)體產(chǎn)生；4）至少有一個(gè)異構(gòu)體在吸收過(guò)程呈現(xiàn)非線性特征（隨著藥物吸收速率的變化，對(duì)映體濃度比例發(fā)生改變）。

（二）長(zhǎng)半衰期藥物

對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的口服常釋制劑，若試驗(yàn)設(shè)計(jì)了足夠長(zhǎng)的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究。交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時(shí)，可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無(wú)論交叉設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì)，均應(yīng)有足夠長(zhǎng)的生物樣品采集時(shí)間，以覆蓋藥物通過(guò)腸道并被吸收的時(shí)間段�？煞謩e用C_max和適當(dāng)截取的AUC來(lái)描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對(duì)于藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC_0-72hr來(lái)代替AUC_0-t或AUC_0-∞。但對(duì)于藥物分布和消除個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC評(píng)價(jià)生物等效性。

（三）首個(gè)生物樣品的濃度為C_max

生物等效性研究中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)首個(gè)生物樣品的濃度為C_max的現(xiàn)象。預(yù)試驗(yàn)有助于避免此種現(xiàn)象的出現(xiàn)。第1個(gè)采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)在給藥后5—15分鐘以內(nèi)，之后在給藥后1小時(shí)以內(nèi)采集2—5個(gè)樣品，一般就足以獲得藥物的峰濃度。對(duì)首個(gè)樣品為C_max，且未采集早期（給藥后5—15分鐘）樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析。

（四）含酒精飲料對(duì)調(diào)釋制劑的影響

飲用含酒精的飲料可能會(huì)影響藥物自調(diào)釋制劑中釋放。酒精會(huì)改變藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過(guò)快釋放，并改變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。

建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的體外研究，以評(píng)價(jià)制劑在體內(nèi)酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應(yīng)考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進(jìn)行制劑與酒同服時(shí)的生物等效性研究。

（五）內(nèi)源性化合物

內(nèi)源性化合物是指體內(nèi)產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。建議先估算內(nèi)源性化合物在血樣中的基線值，再?gòu)慕o藥后測(cè)得的總血藥濃度中減去這一基線值，依此估算自藥物釋放的藥量。因內(nèi)源性化合物來(lái)源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若內(nèi)源性化合物由機(jī)體產(chǎn)生：建議給藥前根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征多點(diǎn)測(cè)定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基線值。2）若內(nèi)源性化合物來(lái)源于食物：建議試驗(yàn)前及試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格控制該化合物自飲食攝入。受試者應(yīng)自試驗(yàn)前即進(jìn)入研究中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食。

有些內(nèi)源性化合物的基線值可能是周期特異性的，此時(shí)建議每個(gè)試驗(yàn)周期均采集基線值。若經(jīng)過(guò)基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負(fù)值，則以零計(jì)。校正前和校正后的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。采用校正后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。

（六）口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物

對(duì)于在胃腸道內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，需根據(jù)藥物特性，選用藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究或臨床研究評(píng)價(jià)生物等效性，甚至可用適當(dāng)?shù)捏w外研究作為補(bǔ)充或替代評(píng)價(jià)方法。

附：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則

附 

                                一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則

1.試驗(yàn)的實(shí)施

正式試驗(yàn)開始之前，可在少數(shù)志愿者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法、評(píng)估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。

（1）空腹試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時(shí)。一般情況下，在空腹?fàn)顟B(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑。口腔崩解片等特殊劑型應(yīng)參考說(shuō)明書規(guī)定服藥。

（2）餐后試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時(shí)。受試者試驗(yàn)當(dāng)日給藥前30分鐘時(shí)開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開始進(jìn)餐后30分鐘時(shí)準(zhǔn)時(shí)服用試驗(yàn)藥，用240mL水送服。

（3）服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)禁止飲水，其他時(shí)間可自由飲水。服藥后4小時(shí)內(nèi)禁食。每個(gè)試驗(yàn)周期受試者應(yīng)在相同的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)用標(biāo)準(zhǔn)餐。

（4）通常最高規(guī)格的制劑可以一個(gè)單位（單片或單粒）服用，如生物樣品分析方法靈敏度不足，則可在安全性允許的條件下，在說(shuō)明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時(shí)服用多片/粒最高規(guī)格制劑。

（5）試驗(yàn)給藥之間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的清洗期（一般為待測(cè)物7倍半衰期以上）。

（6）應(yīng)說(shuō)明受試制劑和參比制劑的批號(hào)、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)試驗(yàn)制劑及參比制劑按相關(guān)要求留樣。試驗(yàn)藥物應(yīng)留樣保存至藥品獲準(zhǔn)上市后2年。

2.餐后生物等效性研究標(biāo)準(zhǔn)餐的組成

建議采用對(duì)胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐飲進(jìn)行餐后生物等效性研究，如高脂（提供食物中約50%的熱量）高熱（約800—1000千卡）飲食。其中蛋白質(zhì)約提供150千卡熱量，碳水化合物約提供250千卡熱量，脂肪約提供500—600千卡熱量。報(bào)告中應(yīng)提供試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)餐的熱量組成說(shuō)明。

3.樣品采集

通常建議采集血液樣品。多數(shù)情況下檢測(cè)血漿或血清中的藥物或其代謝產(chǎn)物濃度。有時(shí)分析全血樣品。

建議恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定樣品采集時(shí)間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個(gè)試驗(yàn)周期采集12—18個(gè)樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時(shí)間不短于3個(gè)末端消除半衰期。根據(jù)藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時(shí)間，要求應(yīng)能準(zhǔn)確估計(jì)藥物峰濃度（C_max）和消除速率常數(shù)（λ_z）。末端消除相應(yīng)至少采集3—4個(gè)樣品以確保準(zhǔn)確估算末端消除相斜率。除可用AUC_0-72hr來(lái)代替AUC_0-t或AUC_0-∞的長(zhǎng)半衰期藥物外，AUC_0-t至少應(yīng)覆蓋AUC_0-∞的80%。實(shí)際給藥和采樣時(shí)間與計(jì)劃時(shí)間可能有偏差，建議采用實(shí)際時(shí)間進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算。

4.給藥前血藥濃度不為零的情況

如果給藥前血藥濃度小于C_max的5%，則該受試者的數(shù)據(jù)可以不經(jīng)校正而直接參與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。如果給藥前血藥濃度大于C_max的5%，則該受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評(píng)價(jià)。

5.因出現(xiàn)嘔吐而需剔除數(shù)據(jù)的情況

如果受試者服用常釋制劑后，在T_max中位數(shù)值兩倍的時(shí)間以內(nèi)發(fā)生嘔吐，則該受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評(píng)價(jià)。對(duì)于服用調(diào)釋制劑的受試者，如果在服藥后短于說(shuō)明書規(guī)定的服藥間隔時(shí)間內(nèi)發(fā)生嘔吐，則該受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評(píng)價(jià)。

6.建議在試驗(yàn)報(bào)告中提交的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)信息：

（1）受試者編號(hào)、給藥周期、給藥順序、制劑種類；

（2）血藥濃度和采血時(shí)間點(diǎn)；

（3）單次給藥：AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max，以及T_max、λ_z和t_1/2；

（4）穩(wěn)態(tài)研究：AUC_0-τ、C_max,ss、C_min,ss、C_av,ss、T_max,ss，以及波動(dòng)系數(shù) [(C_max,ss-C_min,ss)/C_av,ss]和波動(dòng)幅度[(C_max,ss-C_min,ss)/C_min,ss]；

（5）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)和/或總的變異（如果有）。

7.有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算的要求

建議提供AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max（穩(wěn)態(tài)研究提供AUC_0-τ、C_max,ss）幾何均值、算術(shù)均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間(CI)等。不應(yīng)基于統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，或者單純的藥動(dòng)學(xué)理由剔除數(shù)據(jù)。

生物等效的接受標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過(guò)125.00%。對(duì)于窄治療窗藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特性適當(dāng)縮小90%置信區(qū)間范圍。