本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中口服固體常釋制劑申請生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導(dǎo)原則是基于國際公認的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System，以下簡稱BCS）起草。

一、藥物BCS分類

BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進行分類的一個科學(xué)架構(gòu)。當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡稱API）在體內(nèi)吸收速度和程度時，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性

溶解性分類根據(jù)申請生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當(dāng)單次給藥的最高劑量對應(yīng)的API在體積為250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中完全溶解，則可認為該藥物為高溶解性。250ml的量來源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。

（二）滲透性

滲透性分類與API在人體內(nèi)的吸收程度間接相關(guān)（指吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān)，或者也可以考慮其他可以用來預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)（如使用原位動物、體外上皮細胞培養(yǎng)等方法）對滲透性進行分類。當(dāng)一個口服藥物采用質(zhì)量平衡測定的結(jié)果或是相對于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說明該藥物具有高滲透性。

（三）溶出度

口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國藥典2015版附錄通則（0931）方法1 （籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶出介質(zhì)：（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)API的溶出均能達到標(biāo)示量的85%以上。

口服固體常釋制劑具有非�？焖偃艹龅亩�義是：在上述條件下15分鐘內(nèi)API的溶出均能達到標(biāo)示量的85%以上。

根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：

第一類：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）

第二類：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）

第三類：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）

第四類：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）

當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對于胃排空時間快或非�？欤�并且具有很高的溶解度時，藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴于藥物的溶出時間或在胃腸道的通過時間。因此，在這種情況下，對于BCS分類1類和3類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

二、基于BCS的生物等效豁免

（一）對于BCS 1類的藥物需要證明以下幾點：

1．藥物具有高溶解性；

2．藥物具有高滲透性；

3．仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。

（二）對于BCS 3類的藥物需要證明以下幾點：

1．藥物具有高溶解性；

2．仿制和參比制劑均具有非�？焖俚娜艹�；

3．仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同。對于上市后變更的有關(guān)要求參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。

（三）對于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗的，低劑量規(guī)格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進行體內(nèi)生物等效性試驗，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。

（四）生物等效豁免申請的其他影響因素

當(dāng)一個口服固體常釋制劑申請基于BCS分類的生物等效性豁免時，應(yīng)注意以下因素可能影響生物等效豁免：

1．輔料

BCS1類藥物：輔料有時候可能會影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來說使用國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料，對于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會有影響。為了支持生物等效豁免，常釋制劑中輔料的用量應(yīng)該和該輔料在處方中對應(yīng)的功能保持一致（比如潤滑劑）。

當(dāng)使用新的輔料，或者非常規(guī)的大量使用常釋制劑常用輔料，要補充提交該輔料的使用沒有影響制劑生物利用度的證明資料�？梢酝ㄟ^將簡單的水溶液作為參比制劑來開展生物利用度研究。大量使用特定的輔料，例如表面活性劑（如聚山梨醇酯80）和甜味劑（如甘露醇或山梨醇），可能會有問題。

BCS3類藥物：該類藥物和BCS1類藥物不同，如果想要申請生物等效豁免，必須有更充分的科學(xué)依據(jù)。BCS3類藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類必須與參比制劑完全相同，輔料的用量應(yīng)與參比制劑相似或相同。

2．前藥（Prodrugs）

前藥的滲透性通常取決于轉(zhuǎn)化藥物的機理和（解剖學(xué)上的）部位。若藥物前體-藥物的轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在腸道膜滲透之后，則應(yīng)測定該藥物前體的滲透性。若轉(zhuǎn)化表現(xiàn)在腸道膜滲透之前，則應(yīng)測定該藥物的滲透性。藥物前體和藥物的溶出、pH溶解度數(shù)據(jù)也應(yīng)與之相關(guān)。

3．復(fù)方制劑

當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請生物豁免，但應(yīng)證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動力學(xué)相互作用，否則不能申請豁免。當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各組分均為BCS3類藥物或有BCS1類和BCS3藥物，應(yīng)按BCS3類藥物要求申請生物豁免，除證明各組分之間無藥物代謝動力學(xué)相互作用外，還應(yīng)證明所有輔料為國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料。

4．基于BCS 的生物豁免對下列情況不適用：

（1）治療范圍狹窄的藥品

受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。

（2）口腔吸收制劑

由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。

三、申請生物等效豁免應(yīng)提供的資料

（一）高溶解性的數(shù)據(jù)支持（或文獻資料）

1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成信息。

2.原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分子量，性質(zhì)（酸、堿、兩性或中性）和解離常數(shù)（pKa）。

3.測試結(jié)果（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)）以表格的形式匯總，不同pH溶液、藥物溶解度（如mg/ml）以及溶解最大規(guī)格需要的介質(zhì)體積。

4.pH-溶解度的曲線圖

（二）高滲透性的數(shù)據(jù)支持（或文獻資料）

1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成。

2.人體藥物代謝動力學(xué)研究（PK），包括設(shè)計方案和PK數(shù)據(jù)對應(yīng)的方法。

3.對于直接滲透性研究方法，需要說明所用方法的適用性，包括研究方案的描述，受試者、動物和上皮細胞系的選擇標(biāo)準(zhǔn)，供體液里的藥物濃度，分析方法的描述，計算吸收程度或滲透性的方法等信息。

4.選擇的模型藥物的清單，應(yīng)包含以下數(shù)據(jù)：說明研究方法適用性的人體內(nèi)的吸收度數(shù)據(jù)（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)），每個模型藥物的滲透率值（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)），每個模型藥物的滲透性分類，并根據(jù)滲透性數(shù)據(jù)（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差或95%置信區(qū)間）給吸收程度按照滲透性分類上下限和所選內(nèi)標(biāo)作出標(biāo)示。支持一個被測原料藥高滲透性的信息包括：被測原料藥的滲透性數(shù)據(jù)、內(nèi)標(biāo)（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)）和穩(wěn)定性信息，適當(dāng)?shù)臅r候包括支持主動轉(zhuǎn)運機制的數(shù)據(jù)，以及確定被測原料藥的高滲透性的研究方法。

（三）快速、非常快速溶出和曲線相似性的數(shù)據(jù)支持

1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成描述，溶出測定使用樣品的信息，包括批號、有效期、規(guī)格、重量等。

2.按上述的推薦試驗方法，使用12個單劑量仿制制劑和參比制劑所得到的溶出數(shù)據(jù)。應(yīng)報告獨立被測單元在每個規(guī)定時間點的標(biāo)示量溶出百分?jǐn)?shù)。應(yīng)將平均溶出百分?jǐn)?shù)、溶出范圍和變異系數(shù)（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）制表。在三種溶出介質(zhì)中的仿制制劑和參比制劑的平均溶出曲線也應(yīng)作圖表示出來。

3.應(yīng)提供支持仿制制劑和參比制劑在這三種溶出介質(zhì)中的溶出曲線相似性的數(shù)據(jù)，使用f₂法進行判斷的結(jié)果。

四、推薦的原料藥分類方法和制劑溶出特性測定方法

（一）確定藥物(API)的溶解性分類

決定藥物的BCS分類首先是測定API在生理pH條件下的平衡溶解度。原料藥pH-溶解性曲線的測定應(yīng)該在37℃±1℃，pH1.0—6.8的水溶性介質(zhì)中測定，該曲線上的pH值選擇應(yīng)該有充足的點，并且是在1.0—6.8的范圍內(nèi)，其測定點的選擇可以參照藥物的解離常數(shù)，包括pKa、pKa+1、pKa-1，以及1.0和6.8這幾個點。測定溶解度時每個pH值條件至少要平行測定三次，為保證溶解度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠，可能還需要更多次的重復(fù)測定�？刹捎锰囟ǖ臉�(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液作為溶劑，測定藥物的溶解度。如果特定的標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液對藥物的理化性質(zhì)有影響，也可以使用其他的緩沖介質(zhì)。當(dāng)原料藥加入到作為溶劑的緩沖溶液中，此時溶劑的pH值需要進行驗證。預(yù)測藥物平衡溶解度的方法，除了傳統(tǒng)的搖瓶法，也可以使用酸堿滴定法及其他方法，但應(yīng)證明所用方法的合理性，并且有方法學(xué)數(shù)據(jù)的支持。

在選定的緩沖介質(zhì)中，應(yīng)該使用經(jīng)過驗證的含量測定方法測定API的濃度，并能區(qū)分API和其降解產(chǎn)物。若觀察到原料藥的降解是緩沖液成分或者pH值造成的，則也應(yīng)該提交胃腸道穩(wěn)定性研究部分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。根據(jù)測量在pH值1.0—6.8范圍內(nèi)水溶性緩沖介質(zhì)中藥物溶解的最高劑量來確定藥物的溶解度類別。當(dāng)某種藥物的最大劑量能在pH值1.0—6.8的范圍內(nèi)、完全溶解在小于250ml的水溶性緩沖介質(zhì)中，可認為該藥物是高溶解性的。

（二）確定藥物(API)的滲透性分類

API的滲透性分類可以通過受試者體內(nèi)試驗確定，比如質(zhì)量平衡或是絕對生物利用度，也可以通過腸道灌注法來測定。推薦的不涉及人體受試者的方法包括：在合適的動物模型的體內(nèi)或原位腸道灌注、離體腸道組織的滲透性檢測或者合適的單層上皮細胞的滲透性測定等。在很多情況下（例如，絕對生物利用度等于或大于85%；等于或大于85%的藥物以原型藥的形式從尿液中排出等），單一的檢測方法可能已足夠充分。當(dāng)一個單一的滲透性檢測不足以充分說明藥物的滲透性類別時，建議采用兩種不同的分析方法。當(dāng)不同實驗類型的研究結(jié)果存在矛盾時，應(yīng)考慮用人體數(shù)據(jù)替代體外或動物數(shù)據(jù)。

1．人體內(nèi)藥代動力學(xué)研究

（1）質(zhì)量平衡研究(Mass Balance Studies)

利用無標(biāo)記藥物、穩(wěn)定同位素或者放射性標(biāo)記藥物進行藥代動力學(xué)質(zhì)量平衡研究可證明藥物的吸收程度。根據(jù)研究的可變性，應(yīng)納入足夠充分的受試者，為吸收程度的可靠評估提供支持。

當(dāng)采用質(zhì)量平衡研究證明高滲透性時，應(yīng)提供額外的數(shù)據(jù)證明藥物在胃腸道的穩(wěn)定性，或者85%以上的原型藥物從尿液中排出。

（2）絕對生物利用度研究(Absolute Bioavailability Studies)

口服的生物利用度試驗可以用靜脈給藥作為參考。根據(jù)研究的可變性，一個研究中要考慮多個受試者以提供有效的吸收度估計。當(dāng)藥物的絕對生物利用度等于或大于85%，則不需要提供更多藥物在消化液中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

2．腸道通透性檢測方法(Intestinal Permeability Methods)

以下方法可以用來測定胃腸道中藥物的滲透性：（1）人體體內(nèi)腸道灌注研究；（2）使用合適的動物模型，體內(nèi)或原位腸道灌注研究；（3）離體人或動物腸道組織的體外滲透性研究；（4）單層人工培養(yǎng)上皮細胞的離體滲透性研究。

體內(nèi)或原位動物模型以及體外方法，例如使用動物或人類單層培養(yǎng)上皮細胞，都適用于被動轉(zhuǎn)運的藥物。有些原料藥在人體內(nèi)觀測到的低滲透性可能是由于藥物在膜轉(zhuǎn)運蛋白（如p-糖蛋白）上的流失造成。當(dāng)這些模型中和藥物流失相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白缺失，或者其表達程度和人體相比較低，則當(dāng)藥物和轉(zhuǎn)運流失相關(guān)的時候，滲透性分級失誤的幾率比被動轉(zhuǎn)運藥物幾率大。

選定的研究方案中要表征出已知轉(zhuǎn)運蛋白的表達。流失機制的函數(shù)表達式可以用雙向轉(zhuǎn)運研究技術(shù)來說明，即在使用未將外排系統(tǒng)飽和的特定藥物或化學(xué)物質(zhì)時，相較細胞膜頂部-基底側(cè)端方向的轉(zhuǎn)運率，檢測到更高的細胞膜基底測端-頂部方向的轉(zhuǎn)運率。此時，監(jiān)測體系中必須的腸道外排置信區(qū)間無法確定。相反，本指南中建議，對于被動轉(zhuǎn)運的藥物來說，要限制非人體的滲透性檢測方法。

當(dāng)基于BCS對藥物的滲透性進行分類時，如滿足下列任一條件，可以很明確地推斷出藥物是被動轉(zhuǎn)運機制：

（1）人體內(nèi)，劑量（例如相關(guān)的臨床劑量范圍）和濃度-時間曲線下面積表現(xiàn)出線性（藥代動力學(xué)）關(guān)系。

（2）測量的體內(nèi)或原位滲透性與采用動物模型時灌注液的初始藥物濃度（例如，250ml液體中分別溶解0.01、0.1和1倍最高劑量）無關(guān)。

（3）使用適當(dāng)?shù)�、已被證明能表達已知轉(zhuǎn)運蛋白的細胞培養(yǎng)方法時，其供體液和轉(zhuǎn)運方向（例如，在給定的藥物濃度中，細胞膜基底側(cè)端-頂端方向和細胞膜頂端-基地側(cè)端方向的轉(zhuǎn)運率并無顯著統(tǒng)計學(xué)上的差異）證明測得的體外滲透性與藥物的起始濃度（例如，在250ml液體中溶解0.01，0.1和1倍最高劑量）無關(guān)。

為了申請人體生物等效性豁免而解釋一個滲透性檢測方法的實用性，應(yīng)當(dāng)用足夠的模型藥物來說明受試者體內(nèi)的滲透性檢測值和藥物吸收程度數(shù)據(jù)的順序關(guān)系。人體內(nèi)腸道灌注研究，推薦使用6種模型藥物。動物的體內(nèi)或原位灌注研究或者體外培養(yǎng)細胞研究，推薦20種模型藥物。根據(jù)研究的可變性，研究中應(yīng)使用足夠數(shù)量的被試者、動物、離體組織樣品或者單層細胞，以提供可靠的藥物滲透性評價。這個順序關(guān)系應(yīng)考慮到高、低腸道通透性的原料藥的精確區(qū)別。

為了說明一個分析方法的適用性，應(yīng)該說明模型藥物的滲透性：低滲透性（如，＜50%）、中滲透性（如，50%—84%）和高滲透性（≥85%）。申請者可在附錄A里面提供的藥物和/或化學(xué)物質(zhì)列表里面選擇化合物，若其他藥物有已知的吸收機制和體內(nèi)藥物吸收度的可靠性評價，也可以選擇這些藥物。

在闡述了一個分析方法的適用性并且完善了同一個研究方案后，所有選擇的模型藥物后續(xù)分類研究中不需重新檢測。而用一個低滲透率和一個高滲透率的模型藥物作為內(nèi)標(biāo)替代（例如，含有被測藥物的灌注液或供體液）。這兩個內(nèi)標(biāo)是在特定類型灌注技術(shù)（如閉環(huán)技術(shù)）中流體體積標(biāo)記物之外的（或如聚乙二醇4000一樣的零滲透性化合物）。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的選擇應(yīng)基于與被測藥物具有兼容性（例如，內(nèi)標(biāo)物質(zhì)不應(yīng)顯示出任何顯著的物理、化學(xué)或者滲透性相互作用）。

當(dāng)無法遵循該原則時，內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的滲透性測定應(yīng)和被測原料藥一樣，使用同樣的受試者、動物、組織或表皮細胞。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的滲透性測試值在不同試驗中不應(yīng)相差巨大，包括用來證明穩(wěn)定性的試驗。在體外或原位試驗結(jié)束時，應(yīng)該測定膜中藥物的含量。

對于特定條件下的分析方法，建議選擇一個和高/低滲透率分級上下限接近的內(nèi)標(biāo)物，用以對被測藥物的滲透性進行分類。例如，當(dāng)一個被測藥物的滲透性檢測值和選定的高滲透率內(nèi)標(biāo)藥物的滲透性相同或更高，則該藥物被認為是具有高滲透性的。

3．胃腸道穩(wěn)定性研究

在測定吸收度時，以尿液的總放射性作為研究對象的質(zhì)量平衡研究，并沒有考慮到藥物在腸道膜滲透之前在胃腸液中發(fā)生降解的程度。此外，有些測定滲透性的分析方法可能是基于體內(nèi)或原位灌注到人和/或動物的胃腸道中藥物的減少或清除。證明藥物在胃腸道的流失是發(fā)生在腸道薄膜滲透，而不是降解反應(yīng)，將幫助確定藥物的滲透性。

藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性可以利用在人體內(nèi)取出的胃液和腸液來證明。藥物溶液應(yīng)在這些液體中以37℃孵育一段時間，以模擬藥物在人體內(nèi)和該液體的接觸過程，例如，胃液中1小時，腸液中3小時。之后應(yīng)該用已驗證的穩(wěn)定性測定方法來測定藥物濃度。這個操作中藥物顯著地分解（＞5%）可能代表著潛在的不穩(wěn)定性。獲得人胃腸液一般采用插管法，某些情況下會比較困難。在經(jīng)過適當(dāng)調(diào)整后，某些合適的動物模型胃腸液或者模擬液體，例如中國藥典2015版收錄的標(biāo)準(zhǔn)胃液和腸液，也可以作為替代使用。

（三）測定制劑的溶出特性和溶出曲線相似性比較

采用中國藥典2015版附錄通則（0931）的方法1（籃法）,轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），溶出介質(zhì)：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液。有明膠包衣的膠囊和片劑，則可以采用加酶的人工腸液和胃液。

溶出儀應(yīng)滿足相關(guān)技術(shù)要求，并通過機械驗證及性能驗證試驗。溶出裝置的選擇（籃法或槳法）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品體外溶出和體內(nèi)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的對比而確定。裝置1（籃法）通常適用于膠囊劑和易于漂浮的產(chǎn)品，裝置2（槳法）通常適用于片劑。對于某些片劑，在溶出時可能因為片劑崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出減慢，在這種情況下籃法可能要優(yōu)于槳法。如果溶出測定條件為了更好地反映產(chǎn)品在體內(nèi)的快速溶出而需要調(diào)整（比如使用與上述不同的攪拌轉(zhuǎn)速），這樣的調(diào)整需要比較體外溶出和體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)，以證明其合理性。（比如使用單一水溶液作為對照品的相對生物利用度研究）生物等效豁免試驗至少需要12個單劑量產(chǎn)品進行支持評估。需要取足夠多的時間點進行溶出曲線的繪制（例如5min、10min、15min、20min和30min）。

當(dāng)對仿制制劑和參比制劑的溶出曲線相似性比較時，應(yīng)使用相似因子（f₂）法。相似因子是誤差平方和的倒數(shù)平方根的對數(shù)變換，是兩個曲線之間溶出百分率的相似性的表征。

R_t為t時間點的參比制劑平均溶出量；

T_t為t時間點的仿制制劑平均溶出量；

n為取樣時間點的個數(shù)。

當(dāng)f₂值≥50時，認為兩個物質(zhì)有相似的溶出特性。為了可以使用平均值，則變異系數(shù)（RSD）在第一個時間點時不應(yīng)超過20%，在其他時間點不應(yīng)超過10%。應(yīng)注意當(dāng)使用上述溶出介質(zhì)時，若仿制制劑和參比制劑均能在15分鐘內(nèi)溶出標(biāo)示量的85%及以上，則不必再利用f₂法比較其相似性，可認為溶出曲線相似。

附錄A

本附錄包括用于說明滲透性試驗適用性的推薦藥物。

附錄B

參考文獻

1．中國藥典2015年版.

2．美國藥典USP39.

3．FDA. Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System”［EB/OL］．( 2015) ．http: //www.fda.gov/Drugs /Guidance

ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm．

4．WHO．Technical Report Series No.937; Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelineson registration requirements to establish interchangeability; Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release，solid oral dosage forms［S］． 2006．

5．EMA.Guidanceon the investigation of bioequivalence. CPMP /EWP /QWP /1401 /98 Rev.1，Appendix Ⅲ［S］．2010．