一、前言

規(guī)范的數(shù)據(jù)管理計(jì)劃有助于獲得真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可靠的高質(zhì)量數(shù)據(jù)；而詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃則有助于保證統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論正確和令人信服。為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和科學(xué)評(píng)價(jià)藥物的有效性與安全性，必須事先對(duì)數(shù)據(jù)管理工作和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析原則制定詳細(xì)的計(jì)劃書。在試驗(yàn)完成時(shí)，對(duì)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析工作進(jìn)行全面完整的總結(jié)至關(guān)重要，通過(guò)數(shù)據(jù)管理報(bào)告真實(shí)反映臨床試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)質(zhì)量和試驗(yàn)樣本特征，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告為臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容和研究結(jié)論提供主要依據(jù)。因此，在藥物上市注冊(cè)時(shí)，監(jiān)管部門將數(shù)據(jù)管理計(jì)劃和報(bào)告與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和報(bào)告視為評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的重要文件和依據(jù)。

雖然我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）中對(duì)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行了原則要求，且國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)的相應(yīng)技術(shù)指南也涉及數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析工作的主要環(huán)節(jié)，但針對(duì)數(shù)據(jù)管理計(jì)劃和報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和報(bào)告卻沒(méi)有詳細(xì)的技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)性建議。因此，本技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)此進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹和闡述，并提出具體要求，旨在為臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析人員提供技術(shù)指導(dǎo)，幫助其更好地完成相關(guān)工作以達(dá)到監(jiān)管要求。

二、數(shù)據(jù)管理的計(jì)劃和報(bào)告

（一）一般考慮

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（Data Management Plan, DMP）是由數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)臨床試驗(yàn)方案書寫的一份動(dòng)態(tài)文件，它詳細(xì)、全面地規(guī)定并記錄某一特定臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理任務(wù)，包括人員角色、工作內(nèi)容、操作規(guī)范等。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)在試驗(yàn)方案確定之后、第一位受試者篩選之前定稿，經(jīng)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。通常數(shù)據(jù)管理計(jì)劃需要根據(jù)實(shí)際操作及時(shí)更新與修訂。

數(shù)據(jù)管理工作涉及多個(gè)單位或業(yè)務(wù)部門，包括數(shù)據(jù)管理、臨床研究者、統(tǒng)計(jì)分析、醫(yī)學(xué)事務(wù)、臨床監(jiān)查、臨床稽查等單位或部門。數(shù)據(jù)管理的職責(zé)可分為負(fù)責(zé)、參與、審核、批準(zhǔn)、告知等，各單位/部門在數(shù)據(jù)管理各步驟的職責(zé)不盡相同。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃需明確參與數(shù)據(jù)管理的相關(guān)組織及人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理各步驟需建立并遵循相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operation Procedure，SOP），數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)列出項(xiàng)目所遵循的SOP清單。

數(shù)據(jù)管理報(bào)告是在臨床研究結(jié)束后，數(shù)據(jù)管理人員撰寫的研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理全過(guò)程的工作總結(jié)，是數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過(guò)程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量的重要呈現(xiàn)手段。通常以定性和定量的參數(shù)來(lái)表達(dá)，如數(shù)據(jù)量、疑問(wèn)數(shù)等，并與數(shù)據(jù)管理計(jì)劃一起作為藥物注冊(cè)上市的申請(qǐng)材料提交給監(jiān)管部門用于對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

（二）數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的基本內(nèi)容

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)全面且詳細(xì)地描述數(shù)據(jù)管理流程、數(shù)據(jù)采集與管理所使用的系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理各步驟及任務(wù)，以及數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量保障措施。

1.試驗(yàn)概述

簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)方案中與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的內(nèi)容，一般包括研究目的和總體設(shè)計(jì)，如隨機(jī)化方法及其實(shí)施、盲法及設(shè)盲措施、受試者數(shù)量、評(píng)估指標(biāo)、試驗(yàn)的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)、重要的數(shù)據(jù)分析安排及對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)要求等。

2.數(shù)據(jù)管理流程及數(shù)據(jù)流程

列出數(shù)據(jù)管理的工作流程以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的流程，便于明確各環(huán)節(jié)的管理，可采用圖示方式。

數(shù)據(jù)管理的工作流程應(yīng)包含數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)建立、病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）及數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)接收與錄入、數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、解鎖及再鎖定、數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸、數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔等數(shù)據(jù)管理過(guò)程。

數(shù)據(jù)流程應(yīng)包含臨床試驗(yàn)中所有類型數(shù)據(jù)的生成、采集、傳輸、導(dǎo)入、導(dǎo)出、存檔等的位置、負(fù)責(zé)單位/人、期限等。詳細(xì)列出每一種類型的試驗(yàn)數(shù)據(jù)流程，便于明確各種類型和介質(zhì)的數(shù)據(jù)的管理，如CRF數(shù)據(jù)、中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)、藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)、電子的患者報(bào)告結(jié)果（Electronic Patient Reported Outcome, ePRO）數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)等。

3.采集/管理系統(tǒng)

列出采集試驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法，如紙質(zhì)或電子的CRF、采用的數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)的名稱及版本。描述系統(tǒng)用戶的權(quán)限控制計(jì)劃，或者以附件形式提供相應(yīng)信息，包含權(quán)限定義、分配、監(jiān)控及防止未經(jīng)授權(quán)操作的措施或方法、權(quán)限撤銷等。

數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)應(yīng)具備稽查軌跡、安全管理、權(quán)限控制及數(shù)據(jù)備份的功能，并通過(guò)完整的系統(tǒng)驗(yàn)證。

4.數(shù)據(jù)管理步驟與任務(wù)

（1）CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)

CRF的設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案所規(guī)定并滿足統(tǒng)計(jì)分析需求的所有數(shù)據(jù)。

不論是何種數(shù)據(jù)記錄方式，均需對(duì)相應(yīng)CRF填寫指南的建立和管理有所闡述。

數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)通常按既定的注釋CRF和/或數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)說(shuō)明執(zhí)行，建立邏輯核查，經(jīng)用戶接受測(cè)試（User Acceptance Testing, UAT）合格后方可上線使用。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中對(duì)此過(guò)程應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要描述和說(shuō)明。

（2）數(shù)據(jù)的接收與錄入

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)明確闡述數(shù)據(jù)采集、接收和錄入的方式和過(guò)程。

臨床試驗(yàn)研究者或臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical Research Coordinator，CRC）應(yīng)依照CRF填寫指南，準(zhǔn)確、及時(shí)、完整、規(guī)范地填寫CRF。在數(shù)據(jù)錄入前需制定數(shù)據(jù)錄入說(shuō)明，確定數(shù)據(jù)錄入的要求及方式。紙質(zhì)CRF常用雙人雙份錄入，電子CRF由臨床研究者或由其指定的CRC直接錄入。紙質(zhì)CRF表還需定義完成CRF的發(fā)送、轉(zhuǎn)運(yùn)、接收方式，如傳真、郵寄、監(jiān)查員收集等。同時(shí)定義收集頻率及記錄文件接收的格式等。

（3）數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑

在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)制定詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃（Data Validation Plan, DVP），明確數(shù)據(jù)核查內(nèi)容、方式與核查要求。數(shù)據(jù)核查通常需要數(shù)據(jù)管理人員、監(jiān)查員、醫(yī)學(xué)人員及統(tǒng)計(jì)師等共同完成。

（4）醫(yī)學(xué)編碼

醫(yī)學(xué)編碼是把從CRF上收集的不良事件、醫(yī)學(xué)診斷、合并用藥、既往用藥、既往病史等的描述與標(biāo)準(zhǔn)字典中的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行匹配的過(guò)程。如采用醫(yī)學(xué)編碼，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃需詳細(xì)描述編碼流程、編碼工具、編碼字典及版本，以及執(zhí)行編碼的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)文件。

（5）外部數(shù)據(jù)管理

臨床試驗(yàn)外部數(shù)據(jù)包括實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、電子日志、ePRO、隨機(jī)化數(shù)據(jù)等。針對(duì)外部數(shù)據(jù)的管理，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中應(yīng)列出數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，包括數(shù)據(jù)類別、數(shù)據(jù)提供者、數(shù)據(jù)格式、傳輸方式、傳輸頻率等，以及對(duì)外部數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控的措施，如傳輸測(cè)試、一致性核查等。對(duì)于盲態(tài)的外部數(shù)據(jù)，如血液樣品中的藥物濃度或某些關(guān)鍵數(shù)據(jù)等，需描述此類數(shù)據(jù)的管理流程。

（6）盲態(tài)審核

列出數(shù)據(jù)盲態(tài)審核的要求，并在計(jì)劃中描述盲態(tài)審核操作的具體流程。一般地，數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時(shí)應(yīng)對(duì)所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑、脫落和方案偏離的病例、合并用藥和不良事件的發(fā)生情況以及分析數(shù)據(jù)集的劃分進(jìn)行最終確認(rèn)。

（7）數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、解鎖及再鎖定

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定的流程、負(fù)責(zé)人及執(zhí)行的SOP文件。

數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后的解鎖和再鎖定，應(yīng)事先規(guī)定并詳細(xì)說(shuō)明其條件和流程。

（8）數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸

描述數(shù)據(jù)的導(dǎo)出和傳輸?shù)奈募�格式、�?dǎo)出內(nèi)容（數(shù)據(jù)庫(kù)、變量名及變量值編碼）、提交程序及傳輸介質(zhì)，傳輸介質(zhì)應(yīng)符合國(guó)家法規(guī)和監(jiān)管部門要求。

（9）數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔要求

試驗(yàn)數(shù)據(jù)及錄入/導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫(kù)的時(shí)間、錄入者、數(shù)據(jù)稽查軌跡及數(shù)據(jù)管理過(guò)程形成的文檔都需要完整保存。數(shù)據(jù)管理過(guò)程形成的數(shù)據(jù)通常包括但不限于：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、外部數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫(kù)元數(shù)據(jù)信息、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考值范圍、邏輯檢驗(yàn)及衍生數(shù)據(jù)變更控制列表、數(shù)據(jù)質(zhì)疑表和程序代碼等。數(shù)據(jù)管理過(guò)程形成的文件通常包括但不限于：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、空白CRF、CRF填寫指南、完成CRF的PDF格式文件、注釋CRF、數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)說(shuō)明、數(shù)據(jù)庫(kù)錄入說(shuō)明、數(shù)據(jù)核查計(jì)劃、數(shù)據(jù)質(zhì)控核查報(bào)告等。

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中應(yīng)明確需要存檔的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、管理文件、介質(zhì)、歸檔方式及時(shí)限。

5.質(zhì)量控制

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃需確定數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理操作過(guò)程的質(zhì)控項(xiàng)目、質(zhì)控方式（如質(zhì)控頻率、樣本選取方式及樣本量等）、質(zhì)量要求及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)未達(dá)到預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)救措施等。

（三）數(shù)據(jù)管理報(bào)告的基本內(nèi)容

數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)全面且詳細(xì)陳述與數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過(guò)程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量相關(guān)的內(nèi)容，包括參與單位/部門及職責(zé)、主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)、CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)核查和清理、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)質(zhì)量保障、重要節(jié)點(diǎn)時(shí)的數(shù)據(jù)傳輸記錄、關(guān)鍵文件的版本變更記錄，并描述與數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的偏離。

1.參與單位/部門及職責(zé)

數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)列出數(shù)據(jù)管理涉及的所有單位/部門及其在數(shù)據(jù)管理各步驟的職責(zé)。

2.數(shù)據(jù)管理的主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)

數(shù)據(jù)管理各步驟的時(shí)間節(jié)點(diǎn)可體現(xiàn)數(shù)據(jù)管理工作的時(shí)效性及數(shù)據(jù)質(zhì)量，數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)清理不及時(shí)可能有損數(shù)據(jù)質(zhì)量�？刹捎昧斜矸绞矫枋龈髦饕獣r(shí)間節(jié)點(diǎn)的起止時(shí)間，包括數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)清理、外部數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)質(zhì)控、數(shù)據(jù)鎖庫(kù)、數(shù)據(jù)傳輸、文檔歸檔等主要步驟。

3.CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)

描述CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)各主要步驟的執(zhí)行情況及具體工作內(nèi)容/方法，包括CRF設(shè)計(jì)、編制CRF填寫指南和注釋CRF、形成數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)說(shuō)明以及數(shù)據(jù)錄入說(shuō)明、數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)及數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試情況等。

4.數(shù)據(jù)核查和清理

數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述數(shù)據(jù)質(zhì)疑的總體情況，并按照疑問(wèn)類型進(jìn)行歸類匯總。為體現(xiàn)質(zhì)疑的及時(shí)性，數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述質(zhì)疑生成到答疑的時(shí)長(zhǎng)（中位天數(shù)及其范圍）。針對(duì)質(zhì)疑管理中的主要異常問(wèn)題，數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述出現(xiàn)問(wèn)題的原因或說(shuō)明，如質(zhì)疑數(shù)量過(guò)高/過(guò)低的臨床中心/研究者、答疑時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等。

數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述是否有不同于臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)，如有則應(yīng)描述一致性核查情況，包括試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）總數(shù)、被核查的SAE數(shù)量及SAE核查頻率等，對(duì)未核查的SAE以及經(jīng)核查不一致的SAE應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明其不一致點(diǎn)和修正情況。

5.醫(yī)學(xué)編碼

對(duì)所采用的醫(yī)學(xué)編碼，數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述各項(xiàng)內(nèi)容編碼采用的字典名稱及其版本號(hào)，并列出各項(xiàng)內(nèi)容的編碼數(shù)量。

6.外部數(shù)據(jù)管理

描述外部數(shù)據(jù)的種類，并描述各類外部數(shù)據(jù)的來(lái)源單位、數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議、數(shù)據(jù)傳輸起止日期、傳輸頻率及方式，以及是否執(zhí)行外部數(shù)據(jù)的一致性核查和核查結(jié)果等。對(duì)盲態(tài)的外部數(shù)據(jù)需重點(diǎn)描述維持其盲態(tài)的措施。

7.數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量評(píng)估

在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估并報(bào)告的內(nèi)容應(yīng)包含計(jì)劃與實(shí)際發(fā)生的臨床數(shù)據(jù)錄入天數(shù)（針對(duì)紙質(zhì)CFR）、質(zhì)控過(guò)程發(fā)現(xiàn)并糾正的問(wèn)題的數(shù)量等。

描述數(shù)據(jù)管理過(guò)程中進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)控核查的次數(shù)，每一次質(zhì)控核查需描述核查時(shí)受試者總例數(shù)、關(guān)鍵指標(biāo)錯(cuò)誤率、非關(guān)鍵指標(biāo)的抽樣例數(shù)、抽樣比例及依據(jù)和錯(cuò)誤率。

數(shù)據(jù)管理應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照數(shù)據(jù)管理計(jì)劃執(zhí)行，如實(shí)際操作中有任何不一致，報(bào)告中需詳細(xì)描述其發(fā)生原因，并進(jìn)一步闡述對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響。如數(shù)據(jù)管理接受稽查或視察，應(yīng)當(dāng)描述稽查承擔(dān)單位、稽查時(shí)間、稽查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題、采取的糾正和預(yù)防措施等。

8.重要節(jié)點(diǎn)時(shí)的數(shù)據(jù)傳輸記錄

試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理過(guò)程中可能需要多次數(shù)據(jù)傳輸，數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述重要節(jié)點(diǎn)的傳輸記錄，包括期中分析的數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)鎖定后向統(tǒng)計(jì)分析單位或申辦者的傳輸、以及向藥品監(jiān)管部門的提交等。描述內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含傳輸?shù)臄?shù)據(jù)集名稱、傳輸日期、接收單位、傳輸格式、以及原數(shù)據(jù)集的儲(chǔ)存/備份地點(diǎn)、責(zé)任單位/人。

9.關(guān)鍵文件的版本變更記錄

數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)詳細(xì)列出與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的重要文檔的版本變更記錄，包括試驗(yàn)方案、CRF、數(shù)據(jù)庫(kù)（包括eCRF與邏輯檢驗(yàn)程序）及數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的版本變更記錄，并描述各版本執(zhí)行日期、修正內(nèi)容及修正原因等。

10.報(bào)告附件

以下報(bào)告附件作為關(guān)鍵性文件，應(yīng)視為數(shù)據(jù)管理報(bào)告不可缺少的內(nèi)容。

（1）空白CRF

（2）注釋CRF （可提交電子版）

（3）數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單及批準(zhǔn)文件

（4）數(shù)據(jù)核查計(jì)劃DVP（可提交電子版）

三、統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告

（一）一般考慮

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，SAP）是比試驗(yàn)方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細(xì)節(jié)的一份獨(dú)立文件，包括對(duì)主要和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)過(guò)程。臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析有其特殊性，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)由具有參與臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，要求全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式，以及對(duì)預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和CRF確定之后，在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中以及數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時(shí)，可以進(jìn)行修改、補(bǔ)充和完善，不同時(shí)點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)標(biāo)注版本及日期，正式文件在數(shù)據(jù)鎖定和揭盲之前完成并予以簽署。如果試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)方案有修訂，則統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃也應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。如果涉及期中分析，則相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)在期中分析前確定。

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告（Statistical Analysis Report，SAR）是根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后形成的報(bào)告，是臨床試驗(yàn)結(jié)果的重要呈現(xiàn)手段，是撰寫臨床研究報(bào)告（Clinical Study Report，CSR）的重要依據(jù)，并與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃一起作為藥物注冊(cè)上市的申請(qǐng)材料提交給監(jiān)管部門用于對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

（二）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的基本內(nèi)容

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的基本內(nèi)容涵蓋了設(shè)計(jì)的類型、比較的類型、隨機(jī)化與盲法、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義與測(cè)量、檢驗(yàn)假設(shè)、數(shù)據(jù)集的定義、療效及安全性評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)計(jì)劃。確證性試驗(yàn)要求提供主要指標(biāo)的分析原則及預(yù)期分析方法。探索性試驗(yàn)通常描述概括性的原則和方法。

1.試驗(yàn)概述

試驗(yàn)概述是試驗(yàn)方案中與統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的部分，�？芍苯诱�錄。一般包括以下主要內(nèi)容：

（1）研究目的：臨床試驗(yàn)的主要目的和次要目的。

（2）設(shè)計(jì)類型：如平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等。

（3）對(duì)照的類型：如安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、劑量組對(duì)照等，需說(shuō)明試驗(yàn)選擇的對(duì)照類型及理由。

（4）隨機(jī)化方法及其實(shí)施：明確隨機(jī)化方法，如區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)及其分層因素等。

（5）盲法及設(shè)盲措施：說(shuō)明是單盲還是雙盲，設(shè)盲措施是雙盲單模擬、雙盲雙模擬等，以及保持盲態(tài)下執(zhí)行統(tǒng)計(jì)分析的措施。若采用開(kāi)放設(shè)計(jì)，需充分說(shuō)明無(wú)法實(shí)施盲法的理由。

（6）樣本量：計(jì)劃入組的受試者數(shù)量及其計(jì)算依據(jù)。若采用成組序貫設(shè)計(jì)應(yīng)說(shuō)明不同階段的樣本量。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測(cè)量的方法、觀察時(shí)點(diǎn)、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過(guò)計(jì)算得到，則需給出相應(yīng)的計(jì)算公式。

3.分析數(shù)據(jù)集

根據(jù)不同研究目的，在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中需明確描述數(shù)據(jù)集的定義。臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集一般包括ITT/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set, SS）。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循兩個(gè)原則：①盡可能地減小偏倚；②控制I 類錯(cuò)誤的增加。

4.缺失數(shù)據(jù)和離群值的處理

缺失值和離群值是臨床試驗(yàn)中潛在的偏倚來(lái)源之一，但在實(shí)際的臨床試驗(yàn)中往往難以避免。因此，一方面在試驗(yàn)的計(jì)劃、執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)有必要的措施盡量避免其發(fā)生，另一方面在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)預(yù)先說(shuō)明主要療效指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法及理由，離群值的處理方法應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面去考慮，并在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中明確描述。

5.統(tǒng)計(jì)分析方法

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀察指標(biāo)的類型選擇國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。應(yīng)給出不同類型資料的描述及統(tǒng)計(jì)推斷方法，明確采用的單雙側(cè)檢驗(yàn)及其水準(zhǔn)，并說(shuō)明所采用的統(tǒng)計(jì)軟件及版本號(hào)。

（1）比較類型和檢驗(yàn)假設(shè)

明確臨床試驗(yàn)的比較類型，如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性/等效性檢驗(yàn)及其界值等。寫出主要指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的原假設(shè)和備擇假設(shè)及其檢驗(yàn)水準(zhǔn)等。

要注意多個(gè)主要指標(biāo)、多個(gè)比較組、多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較、期中分析、亞組分析等情況的多重性問(wèn)題，說(shuō)明控制Ⅰ類錯(cuò)誤率的措施。

（2）人口學(xué)資料和基線特征分析

說(shuō)明對(duì)于人口學(xué)等基線資料根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)分析的具體方式。

（3）依從性和合并用藥分析

對(duì)于依從性和合并用藥的分析，說(shuō)明所采用描述性統(tǒng)計(jì)分析的具體方式，并說(shuō)明對(duì)依從性差、具有合并用藥的受試者具體情況的描述方式。

（4）主要指標(biāo)的分析

說(shuō)明主要指標(biāo)分析采用的統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析模型。分析模型的選擇要注意考慮指標(biāo)的性質(zhì)及數(shù)據(jù)分布的特性。處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)盡量給出效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。有些基線特征變量在統(tǒng)計(jì)分析中可作為協(xié)變量處理，但必須在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先說(shuō)明。

在確證性試驗(yàn)中，只有統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容才可以作為確證性試驗(yàn)的證據(jù)，其他的分析結(jié)果只能是探索性的。

（5）次要指標(biāo)的分析

對(duì)于次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，處理效應(yīng)的估計(jì)也需要盡量給出效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)方法。

（6）安全性分析

安全性分析的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，所有的安全性指標(biāo)在分析中都需要高度重視，應(yīng)考慮對(duì)不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼。對(duì)于安全性數(shù)據(jù)的分析需說(shuō)明所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。

對(duì)不良事件的分析，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，必要時(shí)進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。分析計(jì)劃中需說(shuō)明各種不良事件/反應(yīng)的分類和匯總方式，以及所采用的具體不良事件編碼詞典名稱及其版本號(hào)。

（7）其他分析

除以上的分析之外，有時(shí)還考慮期中分析、亞組分析、敏感性分析等。

期中分析的時(shí)點(diǎn)（包括日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn)）、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析，如由于特別情況進(jìn)行了計(jì)劃外的期中分析，則在研究報(bào)告中應(yīng)解釋其必要性以及破盲的程度和必要性，并提供可能導(dǎo)致偏倚的嚴(yán)重程度以及對(duì)結(jié)果解釋的影響。

當(dāng)涉及亞組分析時(shí)，需要對(duì)亞組給出明確定義。對(duì)于非預(yù)先規(guī)定的缺失數(shù)據(jù)的填補(bǔ)、離群值、亞組分析、不同數(shù)據(jù)集的分析、不同協(xié)變量的調(diào)整等，可進(jìn)行敏感性分析，考察對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

6.圖表模板

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果通常以統(tǒng)計(jì)分析表或圖的形式呈現(xiàn)，計(jì)劃中應(yīng)該以簡(jiǎn)明的格式、精煉的文字描述所有相關(guān)信息。

（三）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的基本內(nèi)容

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是對(duì)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、分析、結(jié)果的總結(jié)，是臨床試驗(yàn)報(bào)告的基礎(chǔ)和依據(jù)，其基本內(nèi)容包括：試驗(yàn)概述、統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果與結(jié)論，一般采用統(tǒng)計(jì)表和統(tǒng)計(jì)圖表示。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的所有結(jié)論應(yīng)使用準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)闡述。

1.試驗(yàn)概述

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的試驗(yàn)概述應(yīng)與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃一致。

2.統(tǒng)計(jì)分析方法

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃一致。

3.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

（1）受試者的分布

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中應(yīng)寫明所有入組的受試者的分布情況，包括篩選例數(shù)、篩選失敗例數(shù)及原因、參與隨機(jī)化的例數(shù)、各組脫落或剔除受試者的例數(shù)、百分比等，以及方案偏離情況、各分析數(shù)據(jù)集的分布。除文字、表格描述外，應(yīng)采用流程圖的方式描述受試者的分布情況（流程圖參見(jiàn)附錄）。

詳細(xì)描述每一位因脫落/剔除等原因未進(jìn)入各分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況，如受試者編號(hào)、中心、入組時(shí)間、脫落或剔除原因及時(shí)間等。

（2）人口學(xué)資料和基線特征分析

對(duì)于人口學(xué)資料、既往病史、家族史、藥物過(guò)敏史以及療效指標(biāo)的基線值等數(shù)據(jù)常采用統(tǒng)計(jì)描述的方式進(jìn)行可比性分析。計(jì)量資料一般用均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、四分位數(shù)、最大值和最小值等進(jìn)行描述；計(jì)數(shù)及等級(jí)資料一般用頻數(shù)和百分比描述。

（3）依從性和合并用藥分析

根據(jù)依從性定義，報(bào)告各受試者完成試驗(yàn)的情況，包括研究時(shí)間、藥物暴露時(shí)間、藥物使用量等情況，列表描述依從性差的受試者、依從性差的具體原因及進(jìn)入分析數(shù)據(jù)集情況。

對(duì)于合并用藥分析，需列出合并藥物的詳細(xì)情況，如受試者編號(hào)、中心、組別、合并藥物名稱、使用原因、開(kāi)始時(shí)間、結(jié)束時(shí)間等，進(jìn)行組間合并用藥的比較。

（4）療效分析

對(duì)于主要和次要療效指標(biāo)，需根據(jù)事先確定的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷，可能包括指標(biāo)基線情況、治療后各訪視點(diǎn)的測(cè)量值及前后變化情況，以及變化值組間差異的描述統(tǒng)計(jì)量、置信區(qū)間和組間比較的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及P值等。

對(duì)于主要指標(biāo)，應(yīng)報(bào)告效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)事先確定的標(biāo)準(zhǔn)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度判斷主要指標(biāo)的優(yōu)效性/非劣效性/等效性的假設(shè)是否成立。

（5）安全性分析

安全性分析應(yīng)按統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃給出統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。需要分類匯總各種不良事件/反應(yīng)，包括一般的和嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)、重要不良事件、導(dǎo)致脫落的不良事件/反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及可能進(jìn)行的組間比較。并列表描述每位受試者每項(xiàng)不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生的詳細(xì)情況，包括不良事件/反應(yīng)的類型、嚴(yán)重程度、發(fā)生和持續(xù)時(shí)間、結(jié)局以及與試驗(yàn)藥物及藥物劑量的關(guān)系等。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)，主要關(guān)注治療前正常而治療后異常的發(fā)生情況，以及治療前異常但在治療后加重的受試者，需列表描述上述兩種情況。生命體征、心電圖、體格檢查以及其他安全性相關(guān)指標(biāo)的分析與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的分析類似。必要時(shí)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)前后變化及組間比較。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論

根據(jù)主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，結(jié)合研究的設(shè)計(jì)類型、樣本量、試驗(yàn)實(shí)施情況、次要指標(biāo)及敏感性分析結(jié)果等闡述證據(jù)的充分性和結(jié)果的穩(wěn)健性，并給出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論：明確針對(duì)主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)是否成立，并簡(jiǎn)要描述安全性的主要統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

5.報(bào)告附件

以下報(bào)告附件作為關(guān)鍵性文件，應(yīng)視為統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告不可缺少的內(nèi)容。

（1）原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)及相應(yīng)的變量說(shuō)明文件（數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)為SAS XPORT 傳輸格式，xpt格式）

（2）受試者分布流程圖

（3）隨機(jī)化方案（含隨機(jī)分配表）

（4）盲態(tài)審核決議

（5）補(bǔ)充正文的統(tǒng)計(jì)附圖和附表

（6）SAS分析代碼（必要時(shí)）

（7）統(tǒng)計(jì)方法的發(fā)表文獻(xiàn)（必要時(shí)）

四、名詞解釋

稽查軌跡（Audit Trail）：是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（如數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)）的基本功能。是指系統(tǒng)采用安全的和計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的帶有時(shí)間烙印的電子記錄，以便能夠獨(dú)立追溯系統(tǒng)用戶輸入、修改或刪除每一條電子數(shù)據(jù)記錄的日期、時(shí)間，以及修改原因，以便日后數(shù)據(jù)的重現(xiàn)。任何記錄的改變都不會(huì)使過(guò)去的記錄被掩蓋或消失。只要受試者的電子記錄保存不變，這類稽查軌跡文檔記錄就應(yīng)當(dāng)始終保留，并可供監(jiān)管視察或稽查員審閱和復(fù)制。

系統(tǒng)驗(yàn)證（SystemValidation）：是指建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期管理的文檔化證據(jù)，以確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)、實(shí)施、操作以及維護(hù)等環(huán)節(jié)自始至終都能夠高度滿足其預(yù)設(shè)的各種系統(tǒng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、使用目的和質(zhì)量屬性，和處于監(jiān)控的質(zhì)量管理規(guī)程中，并能在其投入應(yīng)用直至退役過(guò)程中都能高度再現(xiàn)和維護(hù)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)和功能符合監(jiān)管要求。

權(quán)限控制（Access Control）：是指按照臨床試驗(yàn)電子系統(tǒng)的用戶身份及其歸屬的某項(xiàng)定義組的身份來(lái)允許、限制或禁止其對(duì)系統(tǒng)的登錄或使用，或?qū)ο到y(tǒng)中某項(xiàng)信息資源項(xiàng)的訪問(wèn)、輸入、修改、瀏覽能力的技術(shù)控制。

注釋CRF（Annotated CRF）：是對(duì)空白的CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其在相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量名和編碼。

邏輯核查（EditCheck）：是指臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)后對(duì)數(shù)據(jù)有效性的檢查。這種核查可以通過(guò)系統(tǒng)的程序邏輯，子程序和數(shù)學(xué)方程式等方法實(shí)現(xiàn)，主要評(píng)價(jià)輸入的數(shù)據(jù)域與其預(yù)期的數(shù)值邏輯、數(shù)值范圍或數(shù)值屬性等方面是否存在錯(cuò)誤。

用戶接受測(cè)試（User Acceptance Testing，UAT）：用戶接受測(cè)試是由臨床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的用戶進(jìn)行的一種檢測(cè)方式，檢測(cè)記錄可用以證明所設(shè)計(jì)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)了相關(guān)的驗(yàn)證過(guò)程。用戶應(yīng)全面檢測(cè)所有正確和錯(cuò)誤數(shù)據(jù)組合，記錄檢測(cè)結(jié)果。全面的檢測(cè)文檔應(yīng)包括驗(yàn)證方案、測(cè)試細(xì)則記錄、測(cè)試總結(jié)報(bào)告和驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告等。

數(shù)據(jù)核查計(jì)劃（Data Validation Plan,DVP）：也稱邏輯核查計(jì)劃，是由數(shù)據(jù)管理員為檢查數(shù)據(jù)的邏輯性，依據(jù)臨床試驗(yàn)方案以及系統(tǒng)功能而撰寫的系統(tǒng)設(shè)置文件。

盲態(tài)審核（Blind Review）：是指在試驗(yàn)結(jié)束（最后一位受試者最后一次觀察）到揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對(duì)和評(píng)估，以便最終確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

方案偏離（Protocol Deviation）：是指任何有意或無(wú)意偏離和不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來(lái)說(shuō)，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗(yàn)方案，不會(huì)對(duì)受試者的安全和獲益產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值。

期中分析（InterimAnalysis）：是指在正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，對(duì)處理組間的有效性和安全性進(jìn)行比較的分析。

缺失數(shù)據(jù)（MissingData）：是指按照研究方案要求收集但未觀測(cè)到的數(shù)據(jù)。

離群值（Outliers) ：是指嚴(yán)重偏離平均水平的觀測(cè)數(shù)據(jù)。離群值可能由于變量的變異較大所致，也有可能由過(guò)失誤差引起；若是后者，應(yīng)說(shuō)明原因后作為缺失數(shù)據(jù)處理。

亞組分析（Subgroup Analysis）：是指對(duì)整體中根據(jù)某種因素分層的部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析。

敏感性分析（Sensitivity Analysis）：是指對(duì)非預(yù)先規(guī)定的試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的各種情況進(jìn)行分析，如缺失數(shù)據(jù)的填補(bǔ)、亞組分析、不同數(shù)據(jù)集分析、不同協(xié)變量的調(diào)整等，并將分析結(jié)果作為參考，與事先確定的分析結(jié)果進(jìn)行比較，考察所得結(jié)果的一致性和穩(wěn)定性。敏感性分析可以作為主要分析的附加支持，但不能作為結(jié)論的主要依據(jù)。

重要不良事件（Significant Adverse Event）：指的是除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。

五、參考文獻(xiàn)

1.CFDA：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）。2003

2.CFDA：藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則。2016

3.CFDA：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南。2016

4.CFDA：化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則。2005

5.ICH E3: Structure and Content Of Clinical Study Reports. 1995

6.ICH E6: Guideline for Good Clinical Practice. 1996

7.ICH E9: Statistical Principles for ClinicalTrials. 1998

8.中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)組（CDMC）：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（11）：1388-1392

9.中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)組（CDMC）：數(shù)據(jù)管理總結(jié)報(bào)告。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（11）：附錄

六、附錄

1．受試者分布流程樣圖

 2．統(tǒng)計(jì)報(bào)告的基線結(jié)果模板

分類變量和連續(xù)變量基線結(jié)果表格參考格式見(jiàn)下：

表2.1.1基線情況

3．統(tǒng)計(jì)報(bào)告的安全性分析結(jié)果模板

（1）安全性小結(jié)和結(jié)論

（2）受試者用藥與暴露的程度

描述受試者在研究期間的用藥持續(xù)時(shí)間與暴露量，如果有必要，可以分性別、分階段（例如化療周期）進(jìn)行描述。表格參考格式見(jiàn)下：

表3.2.1受試者用藥與暴露的程度

（3）不良事件

分組描述不良事件/反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)、重要不良事件、導(dǎo)致脫落的不良事件/反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)與發(fā)生率。

分組描述各系統(tǒng)不良事件/反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)、重要不良事件、導(dǎo)致脫落的不良事件/反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)與發(fā)生率。

根據(jù)不同嚴(yán)重程度和藥物暴露量分組描述各系統(tǒng)不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)與發(fā)生率。表格參考格式見(jiàn)下。

表3.3.1不良事件總結(jié)

表3.3.2  各系統(tǒng)不良事件發(fā)生情況

表3.3.3各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況

表3.3.4各系統(tǒng)嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況

表3.3.5各系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況

表3.3.6各系統(tǒng)重要不良事件發(fā)生情況

表3.3.7各系統(tǒng)導(dǎo)致脫落的不良事件發(fā)生情況

表3.3.8各系統(tǒng)導(dǎo)致脫落的不良反應(yīng)發(fā)生情況

表3.3.9   各系統(tǒng)不同嚴(yán)重程度不良事件發(fā)生情況

表3.3.10  各系統(tǒng)不同嚴(yán)重程度不良反應(yīng)發(fā)生情況

表3.3.11  各系統(tǒng)不同暴露量不良事件發(fā)生情況

表3.3.12  各系統(tǒng)不同暴露量不良反應(yīng)發(fā)生情況

（4）臨床實(shí)驗(yàn)室檢查

采用前后交叉表的方式描述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。表格參考格式見(jiàn)下。

表4.1.1  臨床實(shí)驗(yàn)室檢查前后交叉表

（5）心電圖

心電圖描述參考實(shí)驗(yàn)室檢查。表格參考格式見(jiàn)下。

表5.1.1  心電圖檢查前后交叉表

（6）其他安全性指標(biāo)

包括生命體征、體格檢查等。

……

4．?dāng)?shù)據(jù)管理報(bào)告范例

數(shù)據(jù)管理報(bào)告范例

版本號(hào)：[列出方案版本號(hào)，如“V1.0”]

版本日期：YYYY-MM-DD

報(bào)告簽字頁(yè)

我在此簽字，申明已詳細(xì)閱讀了該報(bào)告，并確認(rèn)該報(bào)告準(zhǔn)確地描述了本臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理過(guò)程。

目錄

1. 試驗(yàn)文件記錄

2. 數(shù)據(jù)管理項(xiàng)目參與單位/部門及職責(zé)

3. 數(shù)據(jù)管理主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)

4. CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)

5. 數(shù)據(jù)清理

5.1疑問(wèn)的總體情況

5.2疑問(wèn)的處理情況

5.3疑問(wèn)管理中的主要問(wèn)題

6. 醫(yī)學(xué)編碼

7. SAE一致性核查

8. 外部數(shù)據(jù)管理

9. 數(shù)據(jù)質(zhì)控和稽查

9.1. 數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估

9.2. 質(zhì)控核查

9.3. 數(shù)據(jù)管理過(guò)程稽查

10. 提交鎖定的數(shù)據(jù)集

11. 數(shù)據(jù)管理實(shí)際過(guò)程與數(shù)據(jù)管理計(jì)劃不一致

臨床試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表（CRF）, 數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的制定與修正：

本次數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，總共對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行n*次修正。

試驗(yàn)方案原始版本及日期：  [版本號(hào)]，YYYY-MM-DD   

試驗(yàn)方案最終版本及日期： [版本號(hào)]，YYYY-MM-DD   

本次數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，總共對(duì)CRF進(jìn)行n 次修正。

CRF原始版本及日期：[列出CRF初始版本號(hào)和版本日期，如“EDCeCRF, Version_1.0_ CNS1234_01JUL2013 YYY-MM-DD”]

CRF最終版本及日期：[列出使用中的CRF終板版本號(hào)和版本日期，如“EDCeCRF, Version_2.0_CNS1234_28DEC2013 YYYY-MM-DD”]

本次數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，總共對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行n次修正。

數(shù)據(jù)庫(kù)原始版本及日期：[列出數(shù)據(jù)庫(kù)初始版本號(hào)和版本日期，如”V1.0，YYYY-MM-DD”]        

數(shù)據(jù)庫(kù)最終版本及日期： [列出數(shù)據(jù)庫(kù)終版版本號(hào)和版本日期，如”V2.0， YYYY-MM-DD”]   

本次數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，總共對(duì)數(shù)據(jù)管理計(jì)劃進(jìn)行n次修正。

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃原始版本及日期：[列出數(shù)據(jù)管理計(jì)劃初始版本號(hào)和版本日期，如”PHAMA-CNS1234V1.0_ YYYY-MM-DD“]

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃最終版本及日期:[列出數(shù)據(jù)管理計(jì)劃終稿版本號(hào)和版本日期，如”PHAMA-CNS1234V3.0_YYYY-MM-DD”]

注：* n代表修正的具體次數(shù)

1．試驗(yàn)文件記錄

2．數(shù)據(jù)管理項(xiàng)目參與單位/部門及職責(zé)

（注：可以在各項(xiàng)目下列出職責(zé)部門的角色，如負(fù)責(zé)，參與，告知，不適用，審核，批準(zhǔn)等，下表為試驗(yàn)項(xiàng)目包括申辦者、研究者和CRO三方的一個(gè)參考案例，實(shí)際中可根據(jù)情況進(jìn)行調(diào)整。）

3．數(shù)據(jù)管理主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)

（注：可以根據(jù)各項(xiàng)數(shù)據(jù)任務(wù)條目名稱分別列出相關(guān)信息，參考案例見(jiàn)表中。）

4．CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)

（注：根據(jù)與CRF相關(guān)的實(shí)際工作，列出相應(yīng)環(huán)節(jié)信息和工作性質(zhì)描述，參考案例見(jiàn)表中。）

5．?dāng)?shù)據(jù)清理

5.1疑問(wèn)的總體情況

(注：按實(shí)際分類順序列出各類數(shù)據(jù)集的名稱，各數(shù)據(jù)集的疑問(wèn)數(shù)量，以及高疑問(wèn)率的根源分析。參考案例見(jiàn)表中。)

5.2疑問(wèn)的處理情況

5.3疑問(wèn)管理中的主要問(wèn)題

(注：根據(jù)實(shí)際情況列出數(shù)據(jù)疑問(wèn)處理中各類主要問(wèn)題的類別，所涉研究機(jī)構(gòu)名稱，實(shí)際問(wèn)題發(fā)生的天數(shù)，和問(wèn)題發(fā)生的實(shí)際原因分析。參考案例見(jiàn)表中。）

6．醫(yī)學(xué)編碼

(注：按順序列出完成編碼的數(shù)據(jù)集名稱，所用的相應(yīng)編碼字典名稱和版本，以及各類數(shù)據(jù)集的編碼總條數(shù)（包括手工編碼和程序編碼）。參考案例見(jiàn)表中。)

7．SAE一致性核查

本試驗(yàn)過(guò)程中共觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE）N例，其中與試驗(yàn)藥物相關(guān)的SAE _N_ 例；按N次/月的頻率，共進(jìn)行了N次一致性核查，其中有N例經(jīng)核查不一致的SAE詳見(jiàn)附表（SAE發(fā)生率列表附后）。

（注：N代表實(shí)際發(fā)生的次數(shù)

8．外部數(shù)據(jù)管理

(注：按實(shí)際外部數(shù)據(jù)來(lái)源列出各類外部數(shù)據(jù)的名稱，相應(yīng)外部數(shù)據(jù)提供的單位名稱，相應(yīng)外部數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議名稱和版本號(hào)，傳輸頻率和相應(yīng)傳輸方式等。如果要求盲態(tài)，請(qǐng)將盲態(tài)管理規(guī)程作為附件提供；如果進(jìn)行一致性核查，請(qǐng)將一致性核查結(jié)果報(bào)告作為附件提供，如果未進(jìn)行一致性核查，請(qǐng)給出原因。參考案例見(jiàn)表中。)

9．?dāng)?shù)據(jù)質(zhì)控和稽查

9.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估

（注：根據(jù)實(shí)際質(zhì)控步驟，列出數(shù)據(jù)流程中完成的數(shù)據(jù)項(xiàng)目評(píng)價(jià)名稱，計(jì)劃完成的時(shí)間或數(shù)量，實(shí)際完成的時(shí)間或數(shù)量。如果實(shí)際與計(jì)劃有偏差，提供原因或說(shuō)明；沒(méi)有的話可以不填。如果質(zhì)控評(píng)估過(guò)的條目沒(méi)有預(yù)期計(jì)劃，可以留空。參考案例見(jiàn)表中。）

9.2 質(zhì)控核查

（注：根據(jù)實(shí)際發(fā)生的質(zhì)控核查情況，順序列出各次核查時(shí)受試者總例數(shù)、關(guān)鍵指標(biāo)錯(cuò)誤率、非關(guān)鍵指標(biāo)的抽樣例數(shù)、抽樣比例及依據(jù)和錯(cuò)誤率。參考案例見(jiàn)表中。）

*：每次核查不能重復(fù)抽樣。

9.3 數(shù)據(jù)管理過(guò)程稽查

(注：按照稽查發(fā)生的時(shí)間順序，列出負(fù)責(zé)稽查的單位名稱和時(shí)間，相應(yīng)各次稽查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及其相應(yīng)各次發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的糾偏和防偏措施。發(fā)現(xiàn)問(wèn)題請(qǐng)將稽查報(bào)告作為附件提供。參考案例見(jiàn)表中。)

10．提交鎖定的數(shù)據(jù)集

（注：根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)集的提交情況，列出數(shù)據(jù)集名稱，相應(yīng)提交日期，提交的單位名稱，提交的數(shù)據(jù)集格式，和提交的對(duì)象及其提交原因；對(duì)于提交后的原數(shù)據(jù)集和備份數(shù)據(jù)集，列出存儲(chǔ)地點(diǎn)，相應(yīng)數(shù)據(jù)集負(fù)責(zé)人及其對(duì)數(shù)據(jù)集的權(quán)限。參考案例見(jiàn)表中。）

*：除責(zé)任人外，其他人對(duì)數(shù)據(jù)集的所有權(quán)限均已被解除。

11．?dāng)?shù)據(jù)管理實(shí)際過(guò)程與數(shù)據(jù)管理計(jì)劃不一致

請(qǐng)描述數(shù)據(jù)管理過(guò)程是否存在與數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的不一致，有任何不一致，需詳細(xì)描述實(shí)際過(guò)程，發(fā)生原因。同時(shí)需要闡述此過(guò)程對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響。

(注：根據(jù)實(shí)際情況予以描述。如果沒(méi)有出現(xiàn)不一致的情況，則可以寫成“不適用”等。)