一、概述

    治療抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）的藥物（以下簡稱抗抑郁藥）是全球藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域之一。在我國，抗抑郁藥研發(fā)方興未艾，但在臨床試驗設(shè)計和實施中存在諸多問題。為更好地鼓勵我國抗抑郁藥的創(chuàng)新研發(fā)，提高新藥研發(fā)的質(zhì)量和效率，特制訂本指導(dǎo)原則。

   本指導(dǎo)原則主要適用于在我國研發(fā)的抗抑郁創(chuàng)新藥，著重對確證性臨床試驗設(shè)計的考慮

要點提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類創(chuàng)新藥研發(fā)有共性原則的

內(nèi)容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導(dǎo)原

則的范疇。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical 

Practice，GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The  International  Council  for

Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for

Human Use，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

 二、基本原則

與其他創(chuàng)新藥一樣，抗抑郁藥的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說明

書為目標(biāo)導(dǎo)向”的臨床研究模式。整個臨床研究計劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑，每個具體的臨床試驗應(yīng)有明確的研究目的。

在每個臨床試驗結(jié)束后，應(yīng)及時進行階段性獲益與風(fēng)險評估，以決定終止或繼續(xù)進行臨床研究。

臨床試驗應(yīng)科學(xué)地進行設(shè)計、實施和分析，保證試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實地呈現(xiàn)在臨床試驗報告中。

在設(shè)計抗抑郁藥臨床試驗時，建議咨詢有臨床研究經(jīng)驗的精神科臨床專家和統(tǒng)計學(xué)專家，討論確定試驗方案。

三、確證性試驗設(shè)計考慮要點

（一）研究目的

抑郁癥是一種常見的心境（情感）障礙，以情緒低落、思維遲緩、意志力減退為主要臨床表現(xiàn)，可伴有焦慮、激越、木僵、精神病性癥狀和自殺行為等。抑郁癥為發(fā)作性疾病，可單次或反復(fù)發(fā)作，因此，抑郁癥的治療模式為全程治療，即在充分緩解發(fā)作期癥狀的同時，盡可能維持療效以減少惡化或復(fù)發(fā)。

抗抑郁創(chuàng)新藥的藥物臨床試驗包括兩個維度。第一，癥狀維度：證明藥物對抑郁癥核心癥狀的治療作用；或者證明在治療核心癥狀基礎(chǔ)上對伴發(fā)癥狀的治療作用。第二，療程維度：首先證明藥物在急性期的治療作用，然后證明藥物減少復(fù)發(fā)的治療作用；或者序貫性證明藥物在急性期及其后持續(xù)的治療作用。

—（二）受試人群

建議采用精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊（The  Diagnostic  and

Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統(tǒng)進行受試

人群的篩選。如果選擇其他診斷系統(tǒng)，需提供選擇依據(jù)。

建議采用基于DSM系統(tǒng)開發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量

表作為診斷用篩選工具，如《簡明國際神經(jīng)精神訪談》

（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。

建議選擇中度及中度以上嚴(yán)重程度的抑郁癥患者作為受試

人群。此類患者具有較廣泛的就醫(yī)及服藥人群代表性，符合我國

臨床醫(yī)療實踐。同時，選擇此類患者也可以避免試驗中過度的安

慰劑效應(yīng)對藥物安全有效性評價的影響。如果選擇輕度抑郁癥患

者，需提供選擇依據(jù)。

基于量表評分的嚴(yán)重程度篩選，通常“中度及中度以上”的標(biāo)

準(zhǔn)是漢密爾頓抑郁量表 -17 項（ Hamilton  Rating  Scale  for

Depression，HAMD-17）評分≥18分，蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁

量表（Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）

評分≥22分，臨床總體印象量表（Clinical  Global  Impressions

Scale，CGI）評分≥4分，量表單項分的要求可根據(jù)研究目的，

在試驗方案中予以明確規(guī)定。

（三）對照藥

建議根據(jù)試驗設(shè)計類別合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設(shè)

計，對照藥可以是陽性藥或安慰劑，如果采用非劣效設(shè)計，對照

藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，保證研究結(jié)果的可靠性。

通常，陽性對照藥建議選擇藥理學(xué)機制相似的藥物。全新靶

點/機制藥物的試驗，可以選擇國內(nèi)已上市的、臨床應(yīng)用廣泛的、

有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽性對照藥。如有原研藥

品，建議作為首選。

（四）評估指標(biāo)

目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對抑郁癥嚴(yán)重程度及抗抑郁藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標(biāo)。使用經(jīng)過驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。漢密

爾頓抑郁量表（ HAMD ）和蒙哥馬利 — 艾斯伯格抑郁量表（MADRS）已被證明在中國人群中具有良好的信效度，已廣泛應(yīng)用于在中國抑郁癥患者中開展的藥物臨床試驗。目前，建議在抗抑郁藥臨床試驗中采用以上兩個量表作為主要療效指標(biāo)評估工具。這兩個量表在評估維度方面有所差別。在試驗方案中，應(yīng)說明所選擇的量表的合理性。如果同時使用兩個量表，在試驗方案中，應(yīng)說明哪個量表評分作為主要療效指標(biāo)。

根據(jù)研究目的、藥物特征和適應(yīng)癥特點等，可以選擇其他量表作為次要療效指標(biāo)評估工具，如臨床總體印象量表、認(rèn)知功能評價量表、性功能評價量表、生活質(zhì)量評價量表、社會經(jīng)濟學(xué)評價量表等。在試驗方案中，應(yīng)說明所選擇的量表的合理性。

通常，建議以試驗觀察終點相對于基線的主要療效指標(biāo)（量表評分）的變化值作為最主要的統(tǒng)計學(xué)分析對象，其統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果作為評價藥物療效的最主要的依據(jù)。有效率、緩解率和復(fù)發(fā)率作為人群獲益的指標(biāo)，在藥品上市后的臨床診療實踐中具有重要的指導(dǎo)與參照意義。因此，基于主要療效指標(biāo)（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和復(fù)發(fā)率通常作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)，是評價藥物療效的支持性依據(jù)。

有效（Response）是指治療后抑郁癥狀減輕。通常以主要療效指標(biāo)（量表評分）變化率≥50%來定義。有效通常代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效。如果使用其他“有效”定義，應(yīng)在試驗方案中闡明定義并提供依據(jù)。

緩解（Remission）是指治療后抑郁癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標(biāo)（量表評分）達到某個數(shù)值來定義，如漢密爾頓抑郁量表-17 項（HAMD-17）評分≤7 分或蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（MARDS）評分≤12 分。如果使用其他“緩解”定義，應(yīng)在試驗方案中闡明定義并提供依據(jù)。

復(fù)發(fā)（Recurrence）是指在本次抑郁發(fā)作緩解后，有臨床意義的抑郁癥狀再次出現(xiàn)，被視作是新的一次抑郁發(fā)作。

抗抑郁藥常見的安全性風(fēng)險包括但不限于：自殺風(fēng)險、體重與代謝異常、錐體外系反應(yīng)、心血管安全性風(fēng)險、性功能障礙、

5-HT 綜合征與惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學(xué)異常、

撤藥現(xiàn)象和藥物依賴性等。在抗抑郁藥的臨床試驗中，建議對已知安全性風(fēng)險進行監(jiān)測，同時，根據(jù)藥物藥理學(xué)機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風(fēng)險進行監(jiān)測。

（五）試驗類型

1.短程試驗

短程試驗主要以證明藥物在急性期階段的治療作用為目的。觀察期（雙盲治療期）通常需要 6—8 周，觀察對一次抑郁發(fā)作

期的癥狀控制。

2.長程試驗

長程試驗主要以證明藥物減少復(fù)發(fā)的作用為目的。觀察期通常不少于 6 個月。6 個月并非強制規(guī)定的截止時間點，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期。

 通常，長程試驗有以下兩種設(shè)計方法：平行對照試驗：可以是短程試驗的延續(xù)，即擴展期試驗。長程試驗的主要療效指標(biāo)與短程試驗相同。脫落率和復(fù)發(fā)率應(yīng)作為

 關(guān)鍵次要療效指標(biāo)。隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個試驗階段。第一個階

段所有受試者均服用試驗藥物，采用開放、非對照設(shè)計，建議持續(xù)治療 8—12 周。隨后進入第二個階段，將治療有效（量表評分變化率≥50%）的患者機分入試驗藥物組或安慰劑組，觀察兩組的復(fù)發(fā)情況。

（六）合并治療

建議對臨床試驗中的合并用藥進行明確嚴(yán)格的規(guī)定。

對于允許使用的合并用藥，無論是試驗前即可服用還是試驗

中允許服用的，均應(yīng)明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及

使用期限。

心理咨詢、支持性心理治療和康復(fù)治療等是抑郁癥臨床治療

中 常 見 的 輔 助 治 療 方 式 。 改 良 電 抽 搐 治 療 （ Modified

Electronconvulsive Therapy，MECT）、經(jīng)顱磁刺激（TranscranialMagnetic Stimulation ， TMS ）、迷走神經(jīng)刺激（ Vagus Nerve

Stimulation，VNS）、深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）

等物理治療，以及光照治療、音樂療法、運動療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開始使用（有些治療尚未獲得抑郁癥治療的適應(yīng)癥）。這些方式本身可能對緩解抑郁癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應(yīng)，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀評價，特別是當(dāng)這些方式的運用在各個研究中心間不統(tǒng)一時。建議根據(jù)藥物特征及治療定位，預(yù)先在試驗方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過程中發(fā)生的所有輔助治療方式進行詳細(xì)記錄，在試驗結(jié)果分析時，討論其對藥物安全有效性評價的影響。

（七）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過計算得到，則需給出相應(yīng)的計算公式。

臨床試驗的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析（Intention to

Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合

方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）。

通常，建議同時采用FAS和PPS進行主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計分析，

且要求對二者的結(jié)論進行比較分析。

安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以

及實驗室檢查結(jié)果等。建議對不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進行

編碼，比如藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（Medical Dictionary forRegulatory Activities，MedDRA）。對不良事件的分析，應(yīng)按事件

發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，進行組間發(fā)生率的比較。

期中分析的時點、具體實施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)

當(dāng)事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原

則上不得進行計劃外期中分析。

四、特殊考慮

（一）特殊人群試驗

1.老年人群

抑郁癥在老年人群（世界衛(wèi)生組織定義為≥65  歲）中并不

少見。建議根據(jù)藥物的藥理學(xué)機制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗

中納入部分老年患者或者單獨開展老年患者臨床試驗的可能性。

老年患者的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者

存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數(shù)據(jù)予以支持。

2.兒科人群

抑郁癥在兒科人群中的臨床表現(xiàn)與成人人群基本一致。擴展

抗抑郁藥的適應(yīng)癥范圍至兒科人群符合臨床需求。建議根據(jù)藥物

的藥理學(xué)機制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗中納入部分兒童和/或

青少年患者或單獨開展兒童和/或青少年患者臨床試驗的可能性。

已批準(zhǔn)用于成人抑郁癥的藥品申請用于兒童和/或青少年抑

郁癥患者時，請參考國內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

兒科人群的自殺風(fēng)險是已知的抗抑郁藥安全性風(fēng)險之一，在

抗抑郁藥臨床試驗中應(yīng)重視對受試者自殺風(fēng)險的監(jiān)測。

兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進行

 信息收集和報告的時候，應(yīng)采用適宜的交流手段和評估工具，如

專為兒科人群開發(fā)的評估量表。

（二）增效治療試驗

增效治療（Augmentation Treatment）是指使用一種藥物增強

另一種藥物的療效，僅在單藥治療后癥狀緩解不充分時采用。通

常，增效藥物單獨用于抑郁癥治療時沒有臨床意義的癥狀改善。

在增效治療試驗中，應(yīng)納入對單藥治療部分有效的患者，而

不應(yīng)納入完全無效的患者。在試驗方案中需對“部分有效”的判定

標(biāo)準(zhǔn)進行明確規(guī)定并提供依據(jù)。

在平行對照的短程增效治療試驗中，受試者在接受開放的基

礎(chǔ)抗抑郁藥治療的同時，隨機接受增效藥物或安慰劑治療。在長

程增效治療試驗中，可采用類似于抑郁癥單藥維持療效的隨機撤

藥試驗設(shè)計，以證明短程增效治療的療效能夠維持。隨機方法是：

在初期基礎(chǔ)抗抑郁藥聯(lián)合增效藥物治療有效的受試者（量表評分

變化率≥50%）被隨機分入下列兩個治療組：增效聯(lián)合治療組或

基礎(chǔ)抗抑郁藥治療組。

（三）數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察

臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data  Monitoring  Committees，

DMCs ）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（ Data and Safety

Monitoring Boards ， DSMBs ； Data and Safety Monitoring

Committees，DSMCs），由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的與試

驗無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成，定期對試驗數(shù)據(jù)進行分析評

價。其職責(zé)是：確保受試者安全和利益；確保試驗的完整性和可

信性；及時、準(zhǔn)確地將試驗結(jié)果反饋到申辦方。

精神疾病患者屬于弱勢群體，為了保證受試者的權(quán)益，同時，

為了確保試驗的完整性和可信性，建議在抗抑郁藥的臨床試驗中

建立DMC。

（四）客觀檢測指標(biāo)的應(yīng)用

鑒于抑郁癥病生理特征的復(fù)雜性，迄今為止，還沒有用于抑

郁癥篩查或癥狀評估的客觀檢測指標(biāo)被廣泛認(rèn)可或被推薦使用

在藥物臨床試驗中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開展，比如

藥物基因組學(xué)、生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫

等。

隨著知識與技術(shù)的進展，在有合理依據(jù)的前提下，可以考慮

在抗抑郁藥早期臨床研發(fā)中納入生物標(biāo)記物等客觀監(jiān)測指標(biāo)。

五、參考文獻

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