1. 概述

本指導(dǎo)原則所述的彈性體密封件主要指藥品包裝系統(tǒng)中直

接接觸藥品的橡膠密封件、熱塑性彈性體（ Thermoplastic

Elastomer, TPE）密封件（以下簡稱密封件）。作為藥品包裝組件，

密封件一方面應(yīng)滿足包裝系統(tǒng)對密封性的要求，為藥品提供保護

并符合包裝預(yù)期的使用功能；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相

容性，即不可引入存在安全性風(fēng)險的浸出物，或浸出物水平符合

安全性要求，且不會因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料，

影響藥品的質(zhì)量、療效和安全性。

本指導(dǎo)原則沿用和參考了原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)

的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267 號）和原國家食品藥品監(jiān)督

管理總局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研

究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2015

年第 40 號）的思路，借鑒了歐洲藥品管理局（European Medicine

— 1  ——

Agency, EMA ）、美國食品藥品管理局（ Food and Drug

Administration, FDA）、美國藥典（U.S. Pharmacopeia, USP）通則

〈381〉/〈1381〉/〈1663〉/〈1664〉等相關(guān)指導(dǎo)原則、標準及有關(guān)專著，重點闡述藥品與密封件的相容性，旨在指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進行密封件與藥品的相容性研究。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于藥品的劑型、給藥途徑的風(fēng)險程度及其與密封件發(fā)生相互作用的可能性，評估可能的安全性風(fēng)險，并根據(jù)風(fēng)險程度設(shè)計、進行相容性研究。

本指導(dǎo)原則在附件中列出了密封件慎用的添加劑品種清單，目的是提醒密封件生產(chǎn)企業(yè)和藥品生產(chǎn)企業(yè)予以足夠的重視；密封件生產(chǎn)企業(yè)在密封件的生產(chǎn)過程中盡量避免使用慎用清單的添加劑，并注意可用添加劑的使用量，在密封件生產(chǎn)的源頭控制風(fēng)險；藥品生產(chǎn)企業(yè)在密封件的選擇及相容性研究中重點關(guān)注慎用清單所列添加劑與可用添加劑超量使用可能引入的安全性風(fēng)險。

本指導(dǎo)原則的起草是基于現(xiàn)行法規(guī)和標準體系，以及對該問題的當(dāng)前認知，其他方法如經(jīng)驗證科學(xué)合理也可采用。同時，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂并完善。

2. 密封件

2.1 密封件的分類及用途

2.1.1 橡膠類密封件

—— 2  —

橡膠由生膠制備，生膠是一類線型柔性高分子聚合物；其分

子鏈柔性好，經(jīng)硫化后形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在外力的作用下可產(chǎn)生較

大形變，除去外力后能迅速恢復(fù)原狀；橡膠的特點是在很寬的溫

度范圍內(nèi)具有優(yōu)異的彈性，所以又稱彈性體；由于成型時發(fā)生不

可逆的交聯(lián)反應(yīng)，橡膠也被稱為熱固性彈性體。另，天然橡膠不

在本文討論之列，本文只討論合成橡膠。

藥品包裝常用的橡膠材料主要有：聚異戊二烯橡膠、丁基橡

膠、鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠、硅橡膠、三元乙丙橡膠等；

按照橡膠組件的結(jié)構(gòu)，可分為：有隔層密封件、無隔層密封件；

按照加工工藝，可分為：覆膜工藝、涂膜工藝和鍍膜工藝等。

2.1.2 熱塑性彈性體密封件

熱塑性彈性體是具有類似于橡膠特性的熱塑性材料，在常溫

下顯示橡膠的高彈性，在高溫下又能塑化成型的高分子材料。熱

塑性彈性體按照制備方法分為共聚型（化學(xué)合成型）熱塑性彈性

體和共混型（橡膠共混型）熱塑性彈性體。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為

苯乙烯系嵌段共聚類（Styreneic block copolymers, SBCs）、聚氨

酯類（Thermoplastic polyurethanes, TPU）、聚酯類（Thermoplastic

polyethylene elastomer, TPEE ）和聚烯烴類（ Thermoplastic

polyolefin , TPO）等。TPU、TPEE、TPO 等，在醫(yī)療器械領(lǐng)域

廣泛應(yīng)用；目前用于藥品密封件的熱塑性彈性體主要是以苯乙烯

嵌段聚合物為主的共混體系、高分子彈性體和塑料通過動態(tài)硫化

— 3  ——

的共混體系。

2.1.3 藥品包裝用密封件

按照藥品的劑型及給藥途徑，密封件可分為：注射劑用密封

件、吸入制劑用密封件、液體（口服/外用）制劑用密封件，其

他制劑用密封件等。

注射劑用密封件有：注射液用鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠

塞，注射用無菌粉末用鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠塞，注射用

冷凍干燥用鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠塞，藥用合成聚異戊二

烯墊片，預(yù)灌封注射器用氯（溴）化丁基橡膠活塞，預(yù)灌封注射

器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽，筆式注射器用氯（溴）化丁基橡

膠活塞和墊片等。

吸入制劑用密封件如氣霧劑閥的內(nèi)、外密封圈，其材料主要

為三元乙丙橡膠（Ethylene propylene diene monomer, EPDM）和

熱塑性彈性體密封圈。

其他液體制劑用密封件有硅橡膠墊片等。

2.2 密封件配合（方）與加工工藝

2.2.1 橡膠密封件

通常情況下，橡膠密封件生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)成品的性能要求，考

慮加工工藝等因素，選擇確定橡膠材料和各種配合劑的類型及其

用量。

2.2.1.1 配合體系

—— 4  —

一個完整的橡膠配合體系包括生膠體系、硫化體系、補強填

充體系、軟化體系、防老體系、著色體系。

1）生膠體系：稱之為母體材料或基體材料；是用化學(xué)合成

的方法制得的未經(jīng)過任何加工的高分子材料。如，異戊二烯橡膠、

丁基橡膠、鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠、乙丙橡膠等。

2）硫化體系：其與橡膠大分子起化學(xué)作用，使橡膠線型大

分子交聯(lián)形成空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提高橡膠的性能及穩(wěn)定形態(tài)。硫化

體系包括硫化劑、硫化促進劑和硫化活性劑。

① 硫化劑：是指在一定條件下能使橡膠發(fā)生交聯(lián)的物質(zhì)。

目前常用的硫化劑有硫磺、含硫化合物、過氧化物、酚醛樹脂和

金屬化合物等。

② 硫化促進劑：是指能加快硫化速率、縮短硫化時間的物

質(zhì)，簡稱促進劑。使用促進劑可減少硫化劑的用量，或降低硫化

溫度，并可提高硫化膠的物理機械性能。

③ 硫化活性劑：是指能增加促進劑活性，從而減少促進劑

用量或縮短硫化時間，改善硫化膠性能的物質(zhì)，簡稱活性劑�；�

性劑多為金屬氧化物，常用的有氧化鋅、氧化鎂等。

3）補強填充體系：包括補強劑和填充劑，它們可以提高橡

膠的力學(xué)性能，改善加工工藝性能。補強劑是指可提高橡膠物理

機械性能的物質(zhì)，常用的補強劑有天然氣炭黑、白炭黑（二氧化

硅）和其他礦物填料；填充劑是指在膠料中起增加容積作用的物

— 5  ——

質(zhì)，常用的填充劑有碳酸鈣、煅燒高嶺土（水合硅酸鋁）、滑石

粉（硅酸鎂）等。

4）軟化體系：是一類分子量較低的化合物，其能夠降低橡

膠制品的硬度和混煉膠的黏度，改善加工工藝性能。常用的有藥

用凡士林、低分子聚乙烯（如聚乙烯蠟）等。

5）防老體系：是指能防止和延緩橡膠老化，提高橡膠制品

使用壽命的化學(xué)物質(zhì)；也稱為防老劑。主要有酚類 1010、1076

等。

6）著色體系：主要是為了調(diào)整橡膠制品的標識色，常用的

著色劑有氧化鐵（紅色）、鈦白粉（白色）、天然氣炭黑（灰色）

等。

2.2.1.2 加工工藝

橡膠密封件的制備過程一般包括混煉、壓延或壓出、硫化、

沖切、清洗、包裝等工序。

1）混煉：是指將各種配合劑混入生膠中制成質(zhì)量均勻的混

煉膠的工藝過程。

2）壓延：是指利用壓延機輥筒之間的擠壓力作用，使混煉

膠發(fā)生塑性流動變形，最終制成具有一定斷面尺寸和幾何形狀的

片狀材料的工藝過程。

3）壓出：是指混煉膠在壓出機機筒和螺桿間的擠壓作用下，

連續(xù)地通過一定形狀的口型，制成各種復(fù)雜斷面形狀的半成品的

—— 6  —

工藝過程。

4）硫化：是橡膠密封件的成型工序；是指混煉膠在一定的

壓力和溫度下，橡膠大分子由線型結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的交聯(lián)過

程。硫化后的橡膠由塑性的混煉膠轉(zhuǎn)變?yōu)楦邚椥缘慕宦?lián)橡膠，從

而獲得更完善的物理機械性能和化學(xué)性能。硫化方法主要有注射

模壓工藝和常規(guī)模壓工藝。

5）沖切：將硫化好的成片橡膠密封件用沖切設(shè)備沖成單只

產(chǎn)品。

6）清洗：使用純化水或注射用水對橡膠密封件進行清洗、

硅化，然后干燥（滅菌）；清洗后會加入適量二甲基硅油（以下

簡稱硅油）硅化，使橡膠密封件滑爽、走機順暢。

7）包裝：在 C+A 潔凈區(qū)域，用雙層塑料潔凈袋包裝（免清

洗橡膠塞應(yīng)使用無菌袋），然后移到外包裝間紙箱封裝。

2.2.1.3 丁基膠塞的典型制造過程

1）丁基膠塞的工藝流程圖

— 7  ——

2）覆膜丁基膠塞的工藝流程圖

2.2.2 熱塑性彈性體密封件

熱塑性彈性體密封件在高溫時可以像塑料一樣采用注壓、擠

出、吹塑、模壓等加工工藝。熱塑性彈性體一般為多相結(jié)構(gòu)，至

少由兩相組成，各相的性能及其之間的相互作用將決定熱塑性彈

—— 8  —

性體的最終性能。

2.2.2.1 配方體系

用于藥品密封件的熱塑性彈性體主要有兩種：1）A-B-A 苯

乙烯嵌段聚合物系熱塑性彈性體；2）高分子彈性體和塑膠動態(tài)

硫化熱塑性彈性體。

一個完整的熱塑性彈性體配方體系包括彈性相、塑膠相、增

塑劑、填充劑、抗氧化劑等。

1）彈性相：苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系的 A-B-A 結(jié)

構(gòu)中，B  嵌段為彈性相，常見的有聚丁二烯、聚異戊二烯等。

高分子彈性體和塑膠通過動態(tài)硫化（交聯(lián)）的共混體系中的彈

性相是已交聯(lián)的高分子彈性體顆粒，常用的有三元乙丙共聚物、

乙丙共聚物、異丁聚合物/鹵代乙丙共聚物、丙烯腈丁二烯共聚

物等。

2）塑膠相：苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系的 A-B-A 結(jié)

構(gòu)中，聚苯乙烯 A 嵌段為塑膠相。此外，熱塑性彈性體為了達

到所要求的物理強度及抗溫性，一般需要和塑膠共混，常用的共

混塑膠是聚烯烴類，如，聚丙烯、聚乙烯等，根據(jù)需要也可以使

用其他塑膠。

3）增塑劑：為了提高彈性，降低硬度，熱塑性彈性體通常

含有增塑劑。常用的增塑劑有礦物油和合成基礎(chǔ)油等。

4）填充劑：苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系通常不加填

— 9  ——

充劑，但在特殊情況下也會加填充劑。熱塑性彈性體中常用的填

充劑和橡膠類似，主要有碳酸鈣、煅燒高嶺土（水合硅酸鋁）、

滑石粉（硅酸鎂）等。

5）抗氧化劑：因熱塑性彈性體的共混和成型都在高溫下進

行，一般都會在共混時加入抗氧化劑以防止材料氧化降解。主

要抗氧化劑有酚類抗氧劑，如 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或者二

丁基羥基甲苯，屏蔽酚無灰抗氧劑[3-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯

基）丙烯酸異辛酯]等。協(xié)同抗氧化劑如亞磷酸三（2,4-二叔丁

基苯基）酯等。

6）硫化劑：用于動態(tài)硫化熱塑性彈性體中高分子彈性體的

交聯(lián)。硫化劑取決于所用的交聯(lián)高分子彈性體，如果高分子彈性

體是三元乙丙共聚物，硫化劑可用酚醛樹脂、有機過氧化物和硅

氫加成反應(yīng)硫化系統(tǒng)。

2.2.2.2 加工工藝

1）共混：

簡單共混：指將各種配料混合充分而制成質(zhì)量均勻的共混物

的過程。苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系是通過共混工藝制

得，共混在高于塑膠熔點的溫度下進行。

動態(tài)硫化共混：高分子彈性體在高溫和高剪切力下與融化的

塑膠共混的同時發(fā)生交聯(lián)，交聯(lián)后的彈性體被高剪切力絞碎成顆

—— 10  —

粒后分散在塑膠中。理想的顆粒大小在 5 微米以下，圓球形狀。

高分子彈性體和塑膠動態(tài)硫化的共混體系是通過動態(tài)硫化工藝

制得的。

2）注塑成型：將融化的原料以注塑成型的工藝注入模具中

冷卻成型。成型通常在潔凈室中進行。

3）包裝：用雙層無菌塑料袋包裝，然后移到外包裝間紙箱

封裝。

2.2.2.3 熱塑性彈性體密封件的典型制造過程

2.3 密封件的主要性能及質(zhì)量指標

根據(jù)密封件的實際使用要求，其檢測項目和檢測內(nèi)容會有所

不同。通常的檢測項目和常用的測試方法包括：

a. 物理和化學(xué)鑒別：灰分測試、紅外光譜法（IR）等；

b. 通用性能測試：不溶性微粒、易揮發(fā)性硫化物、邵氏 A

硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；

— 11  ——

c.  化學(xué)性能：澄清度與色澤、紫外吸光度、易氧化物、pH

變化值、不揮發(fā)物、電導(dǎo)率、重金屬、銨離子、鋅離子等；

d. 生物性能：溶血、熱原、急性全身毒性試驗等；

e. 功能性：預(yù)灌封注射器用橡膠活塞的啟動力、持續(xù)推動

力等。

對于具體的密封件產(chǎn)品，詳細的測試項目和測試方法可參考相應(yīng)的 YBB 標準或其他等同標準。

從配方組成和制造工藝可以看出密封件成分復(fù)雜多樣，而密封件的質(zhì)控項目也只是針對常規(guī)配方工藝的通用性項目，并不能對所有可能的影響藥品質(zhì)量安全的因素進行控制。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)須與密封件生產(chǎn)企業(yè)建立良好的緊密的聯(lián)系，了解擬用密封件中存在的可能引入藥品中需要進行研究及控制的項目，建立有針對性的密封件內(nèi)控質(zhì)量標準。

2.4 密封件的選擇及確認原則

藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇包裝密封件時應(yīng)以其對藥品的包裝、儲

存、運輸和使用中起到保護藥品質(zhì)量穩(wěn)定、實現(xiàn)給藥目的為原則，

在確認包裝密封件時則應(yīng)有與藥品相容性研究結(jié)果的支持。

密封件生產(chǎn)商在進行配方設(shè)計和開發(fā)時，應(yīng)依據(jù)相關(guān)的法律

法規(guī)選擇符合食品、醫(yī)藥品的配合（方）體系和用量，并能確保

密封件產(chǎn)品配方的一致性和生產(chǎn)加工工藝的穩(wěn)定性；且其產(chǎn)品質(zhì)

量應(yīng)符合國家 YBB 標準或其他等同標準，特別是安全性控制指

—— 12  —

標不能低于 YBB 標準。

藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇醫(yī)藥用密封件產(chǎn)品時，應(yīng)對密封件產(chǎn)品

的質(zhì)量及其生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系進行評估。應(yīng)了解密封件產(chǎn)品

執(zhí)行的質(zhì)量標準（如《國家藥包材標準》（2015 年版）或等同標

準）和質(zhì)量保證體系（如 ISO15378 或等同標準）等，選用標準符合性好，質(zhì)量保證體系完善、信譽好，能夠建立良好溝通、預(yù)見有產(chǎn)品適用性的密封件生產(chǎn)商的產(chǎn)品。

然后，再從藥品與密封件相容性研究的角度收集密封件的基體材料和配合劑信息，評估密封件生產(chǎn)商使用的基體材料和配合劑的種類及其添加量是否符合相關(guān)的法律法規(guī)，并通過審計要求密封件生產(chǎn)商確保密封件產(chǎn)品的配合和加工工藝穩(wěn)定，如有變更應(yīng)及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)。

最后，進行密封件的選擇及確認研究；包括體內(nèi)外生物反應(yīng)性試驗，以及與藥品的相容性研究。通過估評基體材料和配合劑的質(zhì)量，以及體內(nèi)外生物反應(yīng)性試驗選擇密封件，根據(jù)與藥品的相容性研究及安全性評估結(jié)果確認密封件是否適用于該特定藥品及預(yù)期的臨床使用方式，并做出密封件適合或不適合包裝相應(yīng)藥品的結(jié)論。如經(jīng)研究確認密封件適合包裝相應(yīng)的藥品，則最終確定選用密封件生產(chǎn)商的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及質(zhì)量標準。

另外，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)采用專屬性強的檢測方法，加強密封件的質(zhì)量控制；如研究常規(guī)提取試驗方法、制定常規(guī)提取試驗

— 13 ——

可提取物的可接受標準；用可提取物檢測的高效液相色譜-二極

管陣列（HPLC-DAD）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、電感耦合等

離子體-質(zhì)譜（ICP-MS）或者電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜

（ICP-OES）的圖譜進行密封件質(zhì)量的定性、定量評估，并建立

常規(guī)提取試驗可提取物質(zhì)量標準與遷移試驗浸出物安全性水平

的相關(guān)性。

3. 藥品與密封件發(fā)生相容性風(fēng)險分級

根據(jù)藥品的劑型、臨床給藥途徑，制劑處方的物理形態(tài)及理

化性質(zhì)，以及與所用包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性，可將藥

品的使用風(fēng)險分為最高風(fēng)險（直接接觸人體組織或進入血液系

統(tǒng)）、高風(fēng)險和低風(fēng)險幾個等級；可將藥品與包裝密封件發(fā)生相

互作用的可能性分為高風(fēng)險（液體制劑）、中等風(fēng)險和低風(fēng)險幾

個等級。實際應(yīng)用和相關(guān)研究表明：吸入氣霧劑、噴霧劑及溶液

劑，注射液與包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性更高，風(fēng)險更大；

因此，對吸入制劑、注射液，特別要注意進行藥品與包裝密封件

的相容性研究。對其他液體制劑，可在進行相關(guān)風(fēng)險分析評估的

基礎(chǔ)上，酌情進行與包裝密封件的相容性研究。表 1 列出了不同

給藥途徑藥品的風(fēng)險分級及其與包裝組件發(fā)生相互作用的可能

性。表 2 列出了不同劑型藥品常用的密封件。

表 1 不同給藥途徑藥品的風(fēng)險分級及其與包裝組件發(fā)生相互作用的可能性

—— 14  —

4. 相容性研究的考慮要點

密封件在選擇和使用時，應(yīng)具備如下特性：保護性、安全性、

— 15 ——

相容性與功能性。安全性除包括所用密封件材料和制造過程中引

入的物質(zhì)符合安全性要求外，還包括其應(yīng)與所包裝藥品具有相容

性。相容性研究是證明在藥品生產(chǎn)、放置及使用過程中密封件與

藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性

發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程。

4.1 藥品與密封件的相互作用

藥品與密封件長期接觸后，可能會發(fā)生密封件組分（和/或

組分的降解產(chǎn)物）向藥品中遷移，以及密封件對藥品處方中組分

的吸附，并發(fā)生進一步的物理和/或化學(xué)反應(yīng)。

發(fā)生遷移所致的可能反應(yīng)包括：密封件中某些具有化學(xué)活性

的低分子有機物，如硫化體系中的添加物等遷移進入藥品中，可

催化或與藥品成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥品顏色加深、產(chǎn)生沉淀、

出現(xiàn)可見異物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非化學(xué)

活性的低分子有機物，如表面硅油等遷移進入藥品中，造成不溶

性微粒增多，并可能絮凝成線狀物，造成可見異物超標；密封件

無機填料引入的元素或離子（如：Mg、Zn、Al、Si；及有害的

Pb、As、Cd、Co、Sb 等）會遷移到藥品中，導(dǎo)致某些藥物產(chǎn)生

沉淀，或產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險等；密封件中某些具有生物毒性

的有機物，會導(dǎo)致潛在生物學(xué)反應(yīng)，影響密封件的溶血性能，或

導(dǎo)致細胞毒性超標等。

另外，因可能存在容易被橡膠吸附的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有些藥物活

—— 16  —

性成分和/或輔料會被直接接觸藥品的密封件吸附，造成藥品有

效成分和/或功能性輔料含量降低，以及理化性質(zhì)等改變；如無

涂層的溴化丁基橡膠塞對丁苯酞注射液中的丁苯酞具有極強的

吸附作用，短時間就會造成藥品中有效成分大幅度降低。對橡膠

密封件用作脂溶性活性成分的包裝，要特別關(guān)注密封件對藥物活

性成分的吸附。

再有，某些溶液制劑包裝密封件，經(jīng)長期接觸后可能會發(fā)生

溶脹并導(dǎo)致密封件功能改變，從而影響制劑的臨床使用；某些特

殊配方制劑包裝密封件，經(jīng)長期接觸后可能會變脆并導(dǎo)致密封件

的密封性變差，從而影響制劑的包裝完整性。

4.2 相容性研究的過程

相容性研究的過程主要分為如下六個步驟：

1）確認密封件組分的法規(guī)符合性以及密封件產(chǎn)品的質(zhì)量標

準符合性，收集進行相容性試驗所需要的基本信息；包括：與密

封件有關(guān)的配方信息、加工助劑信息、清洗劑和清洗方式、硅油、

涂層材料（如有）、滅菌（如有）等信息；與藥品有關(guān)的處方組

成、關(guān)鍵工藝參數(shù)、規(guī)格、裝量、儲存條件、給藥途徑、給藥方

式和每日最大臨床使用劑量等信息。

2）擬定相容性研究的試驗方案。根據(jù)密封件及藥品的特點，

確定試驗樣品的批次及數(shù)量；根據(jù)包裝規(guī)格及藥品的每日最大臨

床使用劑量，通過化學(xué)計量學(xué)計算，制定提取試驗樣品的制備方

— 17 ——

法；根據(jù)密封件的配方及加工工藝，開發(fā)針對相應(yīng)可提取物的檢

測方法等。

3）對密封件進行提取試驗和/或模擬提取試驗，對覆膜膠塞

和鍍膜膠塞可以一起也可以分別進行提取試驗；對可提取物的檢

測方法進行方法學(xué)研究；對可提取物進行風(fēng)險評估并預(yù)測可能潛

在的浸出物；如果可提取物中出現(xiàn)基因毒性、致癌性物質(zhì)或其他

的毒害物質(zhì)，需慎重評價其可能的風(fēng)險，并根據(jù)風(fēng)險程度決定是

繼續(xù)使用或是更換密封件。

4）采用使用密封件的擬市售包裝的藥品進行浸出物研究（遷

移試驗）。對浸出物的檢測方法進行充分的方法學(xué)研究，確認檢

測方法能專屬、準確、靈敏、穩(wěn)定地檢出待測的浸出物。遷移試

驗可與藥品的加速和/或長期穩(wěn)定性試驗一同設(shè)計，檢測穩(wěn)定性

試驗相應(yīng)時間點藥品中的浸出物，觀察浸出物的變化趨勢，對試

驗數(shù)據(jù)進行必要的統(tǒng)計分析和總結(jié)。

5）進行可提取物和/或浸出物安全性評估，建議采用列表的

方式；可提取物包括檢測項目（可提取物名稱）、提取溶媒及提

取條件、分析方法，以及可提取物的來源分析；浸出物包括檢測

項目（浸出物名稱）、檢測到的最高含量水平、人每日最大攝入

量、人每日允許暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）、安全

指數(shù)（浸出物檢測最高濃度計算的每日最大攝入量與 PDE 的比

值）等。

—— 18  —

6）對藥品與包裝所用密封件的相容性進行評估；結(jié)合其他

如保護性、功能性等適用性要求得出密封件是否適用于藥品包裝

的結(jié)論。

5. 相容性研究的主要內(nèi)容與試驗方法

5.1 密封件配方信息的確認

應(yīng)視情況對密封件的配方信息進行確認；可采用物理的和/

或化學(xué)的方法。

5.2 藥品與密封件相關(guān)信息的收集

在設(shè)計相容性研究試驗方案之前，必須要了解密封件與藥品

的接觸方式及接觸條件，以及密封件的配方、生產(chǎn)工藝、清洗方

式和清洗劑等；因一些在工藝過程中用到或接觸的物質(zhì)可能會在

生產(chǎn)過程中被帶入到密封件中。同時，收集藥物制劑的處方、工

藝、給藥途徑、給藥頻率及給藥劑量，以及療程等信息。

5.3 可提取物研究

可提取物研究包括密封件的提取試驗和/或包裝容器系統(tǒng)的

模擬提取試驗。密封件提取試驗的關(guān)注點是材料本身含有的無機

或有機可提取物，包括密封件基體材料成分及加工工藝過程中添

加的物質(zhì)（基體組成和加工助劑等）、配方添加物質(zhì)的降解物，

以及其之間的反應(yīng)產(chǎn)物等。包裝容器系統(tǒng)模擬提取試驗的關(guān)注點

則是在藥品或模擬藥品（當(dāng)藥品成分復(fù)雜，對可提取物的檢測有

干擾時采用模擬藥品）與密封件實際接觸的情況下，采用超出正

— 19 ——

常生產(chǎn)、貯藏條件提取得到的無機或有機可提取物。例如，對最

終滅菌工藝的注射劑，采用適當(dāng)提高滅菌溫度、延長滅菌時間模

擬提取；對吸入制劑，采用高于加速試驗條件放置一段時間模擬

提取等。

可提取物研究是指采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用

一定的提取方式和提取條件，在較嚴苛的條件下，對密封件材料

或包裝容器系統(tǒng)進行的提取試驗/模擬提取試驗研究；目的是通

過良好設(shè)計的提取試驗/模擬提取試驗，對密封件組分中可提取

的無機物和有機物進行可能的定性定量研究，用化學(xué)分析的方

式，同時借助相關(guān)文獻對可提取物（密封件中溶出的添加劑、覆

膜或鍍膜材料中添加劑、加工助劑、聚合單體及其降解物等）進

行初步的風(fēng)險評估，提示預(yù)測可能潛在的目標浸出物，并依據(jù)提

取試驗/模擬提取試驗研究中獲得的已知可提取物的種類和水平

信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究。

5.3.1 提取介質(zhì)

密封件材料提取試驗提取介質(zhì)的選擇要充分考慮密封件配

方成分的特性；包裝容器系統(tǒng)模擬提取試驗提取介質(zhì)的選擇要充

分考慮藥品處方組成成分的特性。

提取介質(zhì)首選藥品溶液或復(fù)溶后的藥品溶液。有些藥品的處

方成分比較復(fù)雜（如脂肪乳等），或在相對劇烈的提取條件下藥

品及輔料可能會降解或發(fā)生縮合；當(dāng)以藥品溶液或復(fù)溶后的藥品

—— 20  —

溶液為提取介質(zhì)存在明顯的測定干擾時，可優(yōu)先選擇不含活性成

分的空白制劑溶液或接近藥品溶液性質(zhì)的替代溶液（模擬藥品）。

提取介質(zhì)的選擇應(yīng)兼顧藥物制劑處方中輔料的結(jié)構(gòu)或極性的相

似性，對于酸性和堿性藥物，還應(yīng)特別考慮提取介質(zhì)的酸堿性與

之相似。選擇提取介質(zhì)的關(guān)鍵因素包括：溶媒的極性、pH 值、

離子強度等；研究者應(yīng)根據(jù)藥品的理化特性選擇提取介質(zhì)或者是

在藥品溶液的基礎(chǔ)上做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以下幾種提取溶媒僅作為選

擇的參考（不代表該介質(zhì)適合特定的藥品）：

1）不含活性成分的空白制劑溶液；

2）純化水；

3）酸性緩沖溶液（pH=2.5，pH 值應(yīng)不高于藥品實際處方）；

4）堿性緩沖溶液（pH 值應(yīng)不低于藥品實際處方）；

5）不同濃度的醇溶液（醇濃度應(yīng)不低于藥品實際處方）；

6）正己烷或二氯甲烷（適用于氣霧劑或特定用途）。

5.3.2 提取方式

選擇提取方式應(yīng)重點考慮藥品的制備工藝條件及與密封件

接觸的實際情況；如，可以將密封件按照一定的比例浸泡于提取

溶媒中。為減小樣品的尺寸，或得到更多的可提取物信息，可將

密封件切割成小條或塊，但應(yīng)避免如碾磨等劇烈手段；也可以將

提取溶媒加入與密封件配套的包裝容器（如西林瓶、鋁罐等）中，

并用密封件密封后進行提取。

— 21 ——

常用的提取方式包括在提高溫度條件下的加速提取、超聲提

取、索氏提取、回流提取和強化的滅菌工藝循環(huán)提取等。各種提

取方式都具有各自的優(yōu)點和局限；如回流提取的效率較高，但提

取介質(zhì)為水溶液時，由于水的沸點較高，回流提取則過于苛刻，

可能導(dǎo)致某些有機可提取物發(fā)生進一步的降解；在密封容器中采

用超出加速試驗條件的方式提取可能更接近實際的遷移效果；研

究者可根據(jù)藥品及密封件的特性綜合考慮選擇適合的提取方式。

5.3.3 檢測方法及方法學(xué)驗證

根據(jù)密封件的配方和加工工藝，初步確定其可提取物的種類

及性質(zhì)；再根據(jù)待測物的性質(zhì)和測試目的選擇適宜的分析方法。

密封件可提取物及分析方法，包括（但不限于）：硬脂酸和

軟脂酸（GC-MS）、正己烷（GC、HPLC）、酚類抗氧化劑（BHT，

lrganox 1010，Irganox 1076；HPLC）、鹵代低聚物（GC）、元素

離子（Mg，Ca，Zn，Si，Ti，Al；ICP-OES）、硫、氯化物和溴

化物（IC）、亞硝胺及亞硝胺類化合物（GC-NPD、GC-MS、GC-TEA）、2-巰基苯并噻唑（GC-FPD）、多環(huán)芳烴（GC-MS）

等。

檢測樣本的制備

應(yīng)根據(jù)待測物的性質(zhì)及檢測方法的靈敏度，制備檢測樣本；

因提取液或模擬提取液中可提取物的濃度通常較低，需經(jīng)過適當(dāng)

的前處理過程制備可提取物檢測樣本。

—— 22  —

如分析方法足夠靈敏，可采用提取液或模擬提取液直接進行

分析測定，無需富集處理；如直接測定提取液或模擬提取液，分

析方法的靈敏度達不到檢測要求時，常用的檢測樣本制備方法

有：①減壓濃縮富集：采用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮的方法制備檢測樣

本，但需注意防止溫度過高影響樣本中待測物的穩(wěn)定性，避免樣

本在富集處理過程中待測物進一步降解的情況發(fā)生；②液相/固

相萃�。簩μ崛∫夯蚰�擬提取液進行液相/固相萃取；但需注意

液相萃取溶劑和固相填料及洗脫溶劑的選擇，建議采用加內(nèi)標的

方法，確保待測物的有效富集。③衍生化：為提高待測物的揮發(fā)

性或紫外吸收強度，可選擇適宜的衍生化試劑對待測物進行衍生

化處理。

檢測方法

無機物（元素）：主要為水性介質(zhì)樣品，檢測方法有：電感

耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-OES），電感耦合等離子體-

質(zhì)譜法（ICP-MS），原子吸收分光光度法（AAS）等；

有機物：有機介質(zhì)樣品或水性介質(zhì)樣品，主要檢測方法有：

高效液相色譜-二極管陣列檢測法（HPLC-DAD）、高效液相色

譜-質(zhì)譜法（HPLC-MS）、離子色譜法（IC）、氣相色譜-氫火焰離子化檢測法（ GC-FID ）、氣相色譜 - 火焰光度檢測法（GC-FPD）、氣相色譜-氮磷檢測法（GC-NPD）、氣相色譜-熱

能檢測法（GC- TEA）、氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）和傅里葉

— 23 ——

變換紅外光譜法（FTIR-ART）等。

對于需要特別加以關(guān)注的物質(zhì)，如多環(huán)芳烴類（PAHs  或

PNAs）、N-亞硝胺類、鄰苯二甲酸酯類和巰基苯并噻唑（MBT）

等，應(yīng)開發(fā)高靈敏度的檢測方法對密封件中的可能殘留進行檢

測。

方法學(xué)

首先采用半定量的方法對全部可提取物進行測定，建立方法

的 AET，然后對超過 AET 的可提取物進行鑒定，對經(jīng)鑒定確認

結(jié)構(gòu)的可提取物采用對照品/內(nèi)標法進行定量/半定量測定。

半定量方法的方法學(xué)確認

半定量方法的確認重點考察方法的系統(tǒng)適用性和靈敏度；例

如 GC-MS 法，選擇合適的標準品來評價儀器的系統(tǒng)適用性和靈

敏度（檢測限），選擇合適的內(nèi)標（可提取物對照品不能獲得或

其結(jié)構(gòu)尚不能完全確認）建立半定量的分析方法。

定量方法的方法學(xué)驗證

對確定結(jié)構(gòu)的可提取物，采用對照品，進行全面的方法學(xué)驗

證，包括準確度或回收率、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、專

屬性、檢測限、定量限，線性和范圍等。

進行密封件可提取物測定時需注意：

1）應(yīng)根據(jù)提取液及待測物性質(zhì)的不同，選擇適宜的分析測

試方法和樣本的前處理方法。如，對水性溶液宜選擇合適的溶劑

—— 24  —

進行萃取轉(zhuǎn)換和濃縮后采用 GC-MS/FID  進行揮發(fā)性物質(zhì)的分

析；對于水性溶液可以直接進樣 HPLC-MS/DAD 進行不揮發(fā)性

物質(zhì)的分析；對有機相溶液，一般不使用 ICP-MS/OES 方法等。

2）應(yīng)選擇合適的標準品來評價儀器的系統(tǒng)適用性和靈敏度

（檢測限）。如使用適宜的混合標樣來評價 GC-MS/FID 的系統(tǒng)適

用性；如在溶劑轉(zhuǎn)換前加入內(nèi)標用于評價溶劑轉(zhuǎn)換效率等。

3）常用半定量分析方法對所有被檢出的可提取物進行測定。

由于離子化效率存在差異，質(zhì)譜檢測器多用于定性分析，定量則

常采用通用型的檢測器，如 FID、紫外-可見檢測器（UV）等；對于已經(jīng)被鑒定的可提取物，如果可行，應(yīng)采用合法對照品進行定量分析；對于那些無法獲得合法對照品的可提取物，可以比較可提取物與內(nèi)標或其他相似分子結(jié)構(gòu)的替代參比物質(zhì)的響應(yīng)（或響應(yīng)因子）來估算水平；應(yīng)使用一種或多種合適的內(nèi)標來提高方法的準確度和精密度。

由于密封件組分非常復(fù)雜且存在較多的變更風(fēng)險（密封件配方中所用物料的供應(yīng)商發(fā)生變更，密封件的配方或加工工藝發(fā)生變更等），建議研究者積累密封件提取試驗獲得的可提取物數(shù)據(jù)（盡可能規(guī)范可提取物的檢測條件），建立可提取物數(shù)據(jù)庫，可提取物數(shù)據(jù)庫即可有助于可提取物的鑒別還可以用于密封件常規(guī)的質(zhì)量控制。

5.3.4 可提取物結(jié)果分析

— 25 ——

由于初始可提取物的篩選檢測常為半定量的方法，且考慮可

提取物結(jié)構(gòu)差異響應(yīng)因子的不同，因此在應(yīng)用分析評價閾值

（Analytical Evaluation Threshold, AET）的時候，應(yīng)設(shè)立適當(dāng)?shù)?/span>

不確定度；對于 GC/MS 來說常用的不確定度為 50%，即將 50%

AET 作為最終的 AET。對于檢出的超過 AET 的可提取物應(yīng)進行

鑒定，鑒定方法可以用質(zhì)譜圖的特征離子峰等，被鑒定的可提取

物可分為 4 類：①確定的：可用現(xiàn)有數(shù)據(jù)推斷化合物的身份或為其身份鑒別提供有力的證據(jù)，并有權(quán)威標準作為其二維證據(jù)；通過相關(guān)的研究信息推斷待測物的結(jié)構(gòu)，并與標準物質(zhì)進行比對最終確認。如，通過質(zhì)譜的分子離子峰推斷化合物的分子量（或元素組成）、碎片峰分析推斷其化學(xué)結(jié)構(gòu)，并與標準品具有相同的波譜特征和保留時間。②可能的：可以從現(xiàn)有數(shù)據(jù)推斷化合物的身份或?qū)ζ渖矸蓁b別提供有力的證據(jù)，但缺乏權(quán)威標準作為其二維證明。如，通過質(zhì)譜的分子離子峰推斷化合物的分子量（或元素組成）、碎片峰分析推斷其化學(xué)結(jié)構(gòu)。③不確定的：可以用現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行鑒定；但數(shù)據(jù)不夠明確或者不夠有力。如，只能獲得一部分信息，碎片離子，部分基團。④未知的：現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法對化合物進行定性；如，沒有或信息不足。

5.3.5 密封件材料可能需要重點關(guān)注的可提取物（但不限于）

—— 26  —

5.4 浸出物研究

— 27 ——

潛在的浸出物研究應(yīng)在藥品研發(fā)階段的早期進行，是通過對

彈性體材料的模擬提取試驗獲得的可提取物信息預(yù)測潛在的浸

出物，為材料的篩選提供支持。正式的浸出物研究則應(yīng)采用最終

包裝的藥品進行，證明所用包裝系統(tǒng)的密封件在擬定的接觸方式

及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變藥物的有效

性和穩(wěn)定性，且不會產(chǎn)生安全性方面的風(fēng)險。

應(yīng)至少采用三批藥品進行浸出物研究。

5.4.1 試驗條件

確定浸出物研究試驗條件時，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、

運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。如果藥品存在多種包

裝規(guī)格，一般建議選擇該藥品上市包裝中比表面積最大的密封

件。在藥品的加速和/或長期穩(wěn)定性試驗的條件下進行浸出物研

究。在對不同濃度的產(chǎn)品進行研究時，可采用矩陣法設(shè)計進行試

驗。進行遷移試驗時應(yīng)注意樣品的放置方式，應(yīng)使密封件盡可能

與藥品充分接觸。

5.4.2 試驗時間

可參考加速及長期穩(wěn)定性試驗的考察時間點設(shè)置。加速試驗

至少應(yīng)包括 0 月、3 月和 6 月的時間點；長期試驗應(yīng)按照穩(wěn)定性

試驗的時間點要求，在 6 個月以后繼續(xù)累積數(shù)據(jù)直至貨架期，以

觀察浸出物的變化趨勢。

5.4.3 考察項目

首先應(yīng)考慮由提取試驗中獲得的可提取物信息分析預(yù)測的

—— 28  —

可能潛在浸出物。由于提取試驗中的提取溶媒和模擬藥品與實際

藥品的性質(zhì)仍存在一定的差異，因此在藥品放置過程中，密封件

中的成分可能會有進一步的降解或者與藥品處方中的成分發(fā)生

反應(yīng)生成新的物質(zhì)等，因此在浸出物研究中應(yīng)增加對這些降解產(chǎn)

物和新生成的物質(zhì)進行考察。

5.4.4 檢測方法及方法學(xué)驗證

浸出物檢測樣本的制備以及檢測方法的選擇和使用，與可提

取物檢測基本一致；通�？梢韵瓤紤]采用可提取物的測定方法進

行浸出物研究，如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物

超出了可提取物的范疇（首先使用全譜掃描方法進行初步篩選，

確定是否有進一步降解物和新的物質(zhì)產(chǎn)生），且可提取物的檢測

方法不能適用時，則應(yīng)針對浸出物的實際情況，在可提取物測定

方法的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，并對優(yōu)化后確定的方法進行全面的方法

學(xué)驗證，包括準確度（回收率）、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、

專屬性、檢測限、定量限，線性和范圍等；以確保所建方法可靈

敏、準確、穩(wěn)定地檢出藥品中的浸出物。

5.4.5 浸出物結(jié)果分析

對于檢出的超過 AET 的浸出物應(yīng)進行鑒定并評估其毒性；

對單獨某種浸出物采用每日攝入量 1.5μg/day 的 SCT 值計算 AET

估值。AET  估值和終值的轉(zhuǎn)換應(yīng)考慮所用的分析技術(shù)及浸出物

的響應(yīng)因子；在浸出物結(jié)構(gòu)完全未知的情況下，建議不確定度采

用 50%；如果浸出物的結(jié)構(gòu)類型已知，但結(jié)構(gòu)尚不能完全表征時，

— 29 ——

可用類似結(jié)構(gòu)的已知化合物的響應(yīng)因子，計算 AET 終值。

結(jié)合藥品的臨床每日最大使用劑量進行毒理學(xué)評估，以確定

浸出物水平是否超出人體每日允許暴露量（PDE）。

5.5 吸附研究

吸附研究是對藥物活性成分或功能性輔料是否會被吸附或

遷移至密封件中，進而導(dǎo)致的藥品質(zhì)量和療效改變所進行的研

究。

吸附研究通常也是與藥物穩(wěn)定性試驗同時進行；樣品的放置

要求與遷移試驗相同。

通�？蛇x擇加速及長期穩(wěn)定性試驗的考察時間點，主要對藥

品活性成分的含量以及功能性輔料的含量進行檢測，考察含量的

變化趨勢。必要時應(yīng)進行平行對照，以扣除藥品本身降解的影響。

6. 試驗結(jié)果分析與安全性評估

6.1 密封件的安全性評估

6.1.1 密封件加工所用的基體材料及加工助劑應(yīng)符合相關(guān)法

規(guī)要求。

6.1.2 密封件中應(yīng)關(guān)注亞硝胺及類似結(jié)構(gòu)化合物的檢出。亞

硝胺、亞硝基類物質(zhì)在現(xiàn)有分析技術(shù)條件下應(yīng)不得檢出（歐盟指

令-93/11/EEC 為亞硝胺浸出不得過 0.01mg/kg 彈性體，亞硝基類

物質(zhì)浸出不得過 0.1mg/kg 彈性體）。

6.1.3 密封件中應(yīng)關(guān)注多環(huán)芳烴類（PAHs 或 PNAs）物質(zhì)的

檢出。

—— 30  —

6.1.4 密封件中應(yīng)關(guān)注鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)的檢出。

6.1.5 密封件中應(yīng)關(guān)注毒性較大的元素或離子的檢出。

6.1.6 密封件配方中慎用附件中的化學(xué)物質(zhì)，如巰基苯并噻

唑類物質(zhì)等。

6.1.7 必要時密封件可參照 USP 通則〈87〉/〈88〉，或參考

ISO 10993 進行體內(nèi)外生物反應(yīng)性測試。

6.2 試驗結(jié)果的評價

6.2.1 PDE 法

根據(jù)制劑的臨床使用情況（每日最大使用劑量），由浸出物

濃度計算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允

許暴露量（PDE）進行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性

要求、該密封件是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

人每日允許暴露量：1）由文獻、毒性數(shù)據(jù)庫獲得浸出物的

PDE；2）通過進行相應(yīng)的安全性試驗獲得浸出物的 PDE（具體

的計算方法可參考 ICH Q3C、Q3D，并與毒理學(xué)專家共同商定）。

毒性數(shù)據(jù)可從結(jié)構(gòu)活性數(shù)據(jù)庫，如 DEREK，ToxTree，

LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，

TOXLINE SPECIAL，TOXBIO 和 TOXCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理

學(xué)參考文獻中獲得。

6.2.2 SCT 或 QT 法

由文獻、毒性數(shù)據(jù)庫無法獲得浸出物的 PDE，且又未進行

相關(guān)的毒性試驗時，可采用安全性閾值（ Safety  Concern

— 31 ——

Threshold，SCT）進行評估（不同給藥途徑的 SCT 不同）。

對于無文獻或無安全性數(shù)據(jù)的浸出物，當(dāng)每日攝入量小于

SCT 時，即使該浸出物具有致癌性，其對安全性的影響也可以忽

略不計。無需鑒定 SCT 以下的浸出物及進行其他研究。對大于

SCT 的浸出物需進行鑒定。

對不含警示結(jié)構(gòu)的非致癌毒性的浸出物，如每日最大攝入量

小于界定閾值（Qualification Threshold, QT）時，也無需進行安

全性評估。

美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所（Product Quality Research Institute, PQRI）推薦吸入制劑的 SCT 為 0.15μg/日，QT 值為 5μg/日。ICH M7（Assessment and Control of DNA Reactive （Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk），DNA 誘變雜質(zhì)的 TTC 為 1.5μg/日；與 PQRI 推薦的注射

劑和眼用制劑的 SCT 相同。

對于毒性特別強的物質(zhì)，如，N-亞硝胺類（N-nitrosamine）、多環(huán)芳烴（PAHs 或 PNAs）或 2-巰基苯并噻唑（2-mercaptobenzothiozole）

等，不可采用以上兩種評估方法，需根據(jù)具體情況制定更低的

可接受限度。

6.3 分析評價閾值（Analytical Evaluation Threshold, AET）

基于安全性閾值（SCT），以及藥物制劑的規(guī)格、每日最大

臨床使用劑量等因素，將 SCT 轉(zhuǎn)化為分析評價閾值（AET）；然

后結(jié)合提取試驗中與提取溶媒直接接觸的密封件表面積/重量以

—— 32  —

及提取溶媒的用量，計算提取試驗的 AET 估計值；或者結(jié)合制

劑生產(chǎn)、運輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的密封

件表面積/重量以及藥液體積，計算浸出物研究的 AET 估計值；

最后，根據(jù)分析方法的不確定度等，計算 AET 最終值。不確定

度通常取 50% AET 估計值或者與標準品比較的響應(yīng)因子法，二

者取較大值。對于 GC/MS 法，一般可采用 AET 估計值的 1/2

作為 AET 最終值。可提取物和浸出物在測試樣本中多為痕量水

平，分析方法的靈敏度必須滿足 AET 最終值濃度水平的測定需

要。

對于濃度水平達到或超過 AET 值的可提取物和/或浸出物，

需要對其進行鑒定及安全性評估。

對于吸入制劑，將 SCT 轉(zhuǎn)換為 AET 的通用公式如下：

AET（）=（）×（） 對于液體制劑，公式為：

AET（）=（）÷（）

 對于固體制劑，公式為：

AET（）=（）÷（）

例如：某標示量為 200  噴的氣霧劑，每日推薦使用劑量為

12 噴，橡膠墊片的重量為 200mg。橡膠墊片的 AET 估計值為 0.15

（μg/日）÷12（噴/天）×200（噴/瓶）÷0.2（g/瓶）=12.5μg/g。

按照 GC/MS 法，不確定度為 1/2，如果采用 100ml 溶劑提取 50

— 33 ——

個墊片（10g），最終折算出的提取液中 AET 最終值為 0.625μg/ml。

即，對于提取液中小于 0.625μg/ml 的組分，無需進行鑒定及其他

研究。

6.4 可提取物研究結(jié)果評價

6.4.1 對于不超過 AET 的可提取物，可認為該可提取物導(dǎo)致

的安全性風(fēng)險小，在后續(xù)的浸出物研究試驗中可省略對該可提取

物的研究。

6.4.2 對于高于 AET 的可提取物，需進行鑒別或結(jié)構(gòu)確認以

及半定量分析，進行初步毒理學(xué)評估以判斷該物質(zhì)是否對人體有

害。若該可提取物對人體無特殊安全性風(fēng)險或未表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)活性

關(guān)系（SAR）的風(fēng)險，按每日臨床使用最大劑量折算的可提取物

量低于 QT 值，則在后續(xù)的浸出物研究試驗中可省略對該可提取

物的研究，若該可提取物對人體有特殊的安全性風(fēng)險或具有結(jié)構(gòu)

活性關(guān)系（SAR）的相關(guān)風(fēng)險，則需在后續(xù)的遷移試驗中進行該

可提取物的研究。

但是，上述評估應(yīng)基于良好設(shè)計的提取試驗獲得的可提取物

結(jié)果，即可提取物能反映浸出物的情況；否則仍應(yīng)在后續(xù)的遷移

試驗中進行相應(yīng)可提取物的研究。

6.5 浸出物研究結(jié)果評價

如果浸出物含量低于人每日允許暴露量（PDE）或 SCT 時，

可認為浸出物的水平對人體產(chǎn)生的風(fēng)險是可以接受的。

如果浸出物的含量高于 PDE，則認為浸出物的水平所產(chǎn)生

—— 34  —

的風(fēng)險是不可以接受的。在這種情況下，如確認高于 PDE 的浸

出物源于密封件，則建議更換密封件（相同材質(zhì)密封件的不同供

應(yīng)商或不同材質(zhì)的密封件），若無可更換（經(jīng)研究后已無其他更

好的選擇）則應(yīng)進行風(fēng)險與獲益分析權(quán)衡利弊，確保風(fēng)險可控。

如果浸出物的含量高于 SCT，需對化合物進行鑒定，并明確是否

存在警示結(jié)構(gòu)。如存在警示結(jié)構(gòu)，建議進行該浸出物的細菌回復(fù)

突變（Ames）試驗；如其 Ames 試驗結(jié)果為陽性，則建議更換

密封件；如不存在警示結(jié)構(gòu)，則該浸出物的含量不得超過 QT 值，

否則應(yīng)進行毒理學(xué)評估。

6.6 吸附研究結(jié)果評價

如果吸附試驗結(jié)果顯示密封件對藥品活性成分或功能性輔

料存在較強的吸附，并對藥品的質(zhì)量及療效產(chǎn)生顯著影響時，建

議采用適宜的方法消除這種影響；例如：更換彈性體品種或采用

覆膜膠塞等。

7. 名詞解釋

彈性體：是指在弱應(yīng)力下形變顯著，應(yīng)力松弛后能迅速恢復(fù)

到接近原有狀態(tài)和尺寸的高分子材料。本文中的彈性體包括合成

橡膠和熱塑性彈性體。

彈性體密封件：是指用于包裝藥品且直接接觸藥品的橡膠密

封件、熱塑性彈性體密封件的總和。包括但不限于：注射液用鹵

化（氯化/溴化）丁基橡膠塞、注射用無菌粉末用鹵化（氯化/溴

化）丁基橡膠塞、注射用冷凍干燥用鹵化（氯化/溴化）丁基橡

— 35 ——

膠塞、預(yù)灌封注射器用鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠塞和針頭護

帽、筆式注射器用鹵化（氯化/溴化）丁基橡膠塞、吸入制劑用

密封件、其他液體制劑用密封件等。

熱塑性彈性體：是指在高溫下能塑化成型，在常溫下又能顯

示橡膠彈性的一種材料。這類材料兼有熱塑性塑料的加工成型的

特征和硫化橡膠的橡膠彈性性能。

丁基橡膠：是由異丁烯和少量異戊二烯單體聚合而成的高飽

和度橡膠；其具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，以及較好的氣

密性和水密性。

鹵化丁基橡膠：包括氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠，是丁基

橡膠與氯或溴反應(yīng)的改性產(chǎn)物。鹵化丁基橡膠具有丁基橡膠的全

部特性，改性后改善了加工性能。

聚異戊二烯橡膠：是以異戊二烯單體聚合而成的高順式-1,4-

聚異戊二烯橡膠。由于與天然橡膠化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，也稱為合成天

然橡膠。因不含天然橡膠中常有的異蛋白等物質(zhì)，在醫(yī)用領(lǐng)域成

為天然橡膠的替代品。

三元乙丙橡膠：是指乙烯、丙烯和非共軛二烯烴的三元共聚

物。三元乙丙橡膠的主要聚合物鏈是完全飽和的，這一特性使得

其可以抵抗熱、光、氧氣，尤其是臭氧。三元乙丙橡膠本身無極

性，對極性溶液和化學(xué)物質(zhì)具有較好的抵抗性，吸水率低，有良

好絕緣特性。

硅橡膠：是指主鏈由硅和氧原子交替構(gòu)成，硅原子上通常連

—— 36  —

有兩個有機基團的橡膠。硅橡膠主要由含甲基和少量乙烯基的硅

氧鏈節(jié)組成，其耐低溫性能良好，具生理惰性。醫(yī)用密封件通常

使用熱硫化型硅橡膠。

二甲基硅油：為二甲基硅氧烷的線性聚合物，是由二氯二甲

基硅烷與少量一氯三甲基硅烷經(jīng)水解、縮聚而得，因聚合度不同

而有不同的黏度。二甲基硅油具有生理惰性、疏水性、化學(xué)穩(wěn)定

性、電絕緣性和耐候性。

覆膜膠塞：為改善膠塞與藥品的相容性，在膠塞硫化成型時

在與藥品的接觸部位通過熱壓交聯(lián)方式黏合上（非黏合劑黏合）

一層具有良好隔阻效果的高分子材料隔阻層，從而減少膠塞內(nèi)部

的物質(zhì)向制劑中遷移。根據(jù)膜層材料成分的不同，可分為聚四氟

乙烯（Polytetrafluoroethylene, PTFE）覆膜膠塞、四氟乙烯-六氟

丙烯共聚物（Fluorinated ethylene propylene, FEP）覆膜膠塞、乙

烯-四氟乙烯共聚物（Ethylene-tetra-fluoro-ethylene,  ETFE）覆膜

膠塞、聚對苯二甲酸乙二醇酯（Polyethylene terephthalate, PET）

覆膜膠塞。

鍍膜膠塞：為改善膠塞與藥品的相容性，在成品膠塞的關(guān)鍵

部位聚合一層具有良好隔阻效果的高分子材料膜，從而減少膠塞

內(nèi)部的物質(zhì)向制劑中遷移。該材料為聚對二甲苯（Parylene），是

一種完全線性的高度結(jié)晶結(jié)構(gòu)的高分子聚合物。采用真空氣相沉

積工藝，由對二甲苯雙聚體高溫裂解成活性小分子在基材表面

“生長”出完全敷形的聚合物薄膜涂層，其能涂敷到各種形狀的表

— 37 ——

面，包括尖銳的棱邊，裂縫里和內(nèi)表面。

涂膜膠塞：為改善膠塞與藥品的相容性，在成品膠塞的關(guān)鍵

部位通過噴涂、刷涂、浸涂等方式涂覆一層具有良好阻隔效果的

高分子材料，從而減少膠塞內(nèi)部的物質(zhì)向制劑中遷移。涂覆的高

分子材料可以是硅氧烷類、氟樹脂類、聚酯類、偏二氯乙烯類等。

分析評價閾值（Analytical Evaluation Threshold, AET）：其

含義是在這個閾值以上的可提取物和（或）浸出物均應(yīng)定性及定

量，并報告同時進行潛在的毒性評估。

AET 估值：可由 SCT 估算；先將 SCT（μg/日）轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品

單位劑量中的量，例如，μg/罐、μg/劑、μg/粒；再根據(jù)產(chǎn)品中各

組件的質(zhì)量和數(shù)量將這個值轉(zhuǎn)換為每克組件中的量，例如，μg/g，

即產(chǎn)品中的量與組件質(zhì)量的比值；此結(jié)果就是 AET 估值。分析

方法的靈敏度（定量限 LOQ）要求 AET 估值可被定量測定。

AET  終值：應(yīng)對用于確認可提取物與浸出物譜的分析方法

的不確定性進行估計。估計不確定性的一種方法是建立一個通過

可靠的標準品（可獲得的）得到的可提取物響應(yīng)因子（RF）的

數(shù)據(jù)庫。對方法的不確定性進行的評估用于由 AET 估值計算出

AET 終值。該計算過程允許分析化學(xué)家修訂原始的 AET 估值；

如有必要，也可對未經(jīng)評估的可提取物與浸出物進行鑒定。

安全性閾值（Safety Concern Threshold, SCT）：其含義是

只要低于這個閾值，浸出物無論是否具有致癌性，均可忽略其安

全性風(fēng)險。SCT 是絕對暴露量，每日的總攝入量；進行相容性研

—— 38  —

究時將其轉(zhuǎn)化為特定藥品中單個浸出物的濃度限值。

界定閾值（Qualification Threshold，QT）：其含義是在這

個閾值下如果浸出物是非致癌性物質(zhì)，則無需進行安全性界定

（毒理學(xué)評估），除非浸出物存在結(jié)構(gòu)活性風(fēng)險。

8. 附件

密封件慎用的添加劑品種

9. 參考資料

1）化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原

則（試行）（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號）

2）化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指

導(dǎo)原則（試行）（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第40

— 39 ——

號）

3）《中國人民共和國藥典》2015 年版 通則 9621、9622

4）YBB00142002-2015  藥品包裝材料與藥物相容性試驗指

導(dǎo)原則

5）ICH M7 （R1） Assessment and Control of DNA Reactive

（Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

6）ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities.

7）EMEA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials.

（2005）

8）European Pharmacopoeia （Ph.Eur） Chapter 3 “Materials

and Containers”.

9）United States Pharmacopeia （USP） Chapter 87, 88, 381, 1381, 1663, 1664.

10）Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products, PQRI Leachables and Extractables Working Group. （2006）

11）Comprehensive Determination of Extractables from Five Different Brands of Stoppers Used for Injectable Products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2009, 63 527-536.

—— 40  —

12）Experimental Protocol for Qualitative Controlled Extraction Studies on Material Test Articles Representative of Prefilled Syringe

（PFS） and Small Volume Parenteral （SVP） Container Closure Systems. PQRI Parenteral and Ophthalmic Drug Products Leachables and Extractables Working Group.（2011）

13）Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables ''Safety Thresholds and Best Practices'' Recommendations for Inhalation Drug Products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 413-429.

14 ） The Product Quality Research Institute （ PQRI ） Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral and Ophthalmic Drug Product （PODP） . PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 430-447.

15 ） Extractables Characterization for Five Materials of Construction Representative of Packaging Systems Used for Parenteral and Ophthalmic Drug Products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 448-511.

16）Simulated Leaching （Migration） Study for a Model Container-closure System Applicable to Parenteral and Ophthalmic Drug Products （PODPs）. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2016, 70 1-46.

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17）Jenke, D. Compatibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials. Safety Considerations Associated with Extractables and Leachables. Hoboken, NJ. John Wiley & Sons. 2009.

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Leachables and Extractables Handbook: Safety Evaluation, Qualification, and Best Practices Applied to Inhalation Drug Products. Hoboken, NJ. John Wiley & Sons. 2012.