一、藥物與包材相容性研究簡介

藥品包裝材料是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。前者包括玻璃包裝材料、塑料包裝材料以及彈性密封件等，也是藥物與包材相容性研究的主要研究對象。

作為直接接觸藥品的包裝材料，除了為藥品提供保護并符合包裝材料的預(yù)期功能外，還應(yīng)該與藥品具備良好的相容性，即不可引入存在安全性風(fēng)險的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不會因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料，影響藥品的質(zhì)量、療效和安全性。

為了保證藥物的安全、有效、質(zhì)量可控，國家出臺了相關(guān)的指導(dǎo)原則，用來規(guī)范藥物研發(fā)機構(gòu)，來科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪M行藥物和包材的相容性研究�，F(xiàn)有的技術(shù)指導(dǎo)原則包括原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267 號）、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2015年第 40 號）以及國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第14號）。指導(dǎo)原則的頒布旨在指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進行包裝材料與藥品的相容性研究。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于藥品的劑型、給藥途徑的風(fēng)險程度及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性，評估可能的安全性風(fēng)險，并根據(jù)風(fēng)險程度設(shè)計、進行相容性研究。

二、藥物與包材相容性研究的基本思路

對藥品來說，包裝應(yīng)適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備如下特性：保護作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一；相容性研究則是證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程；研究內(nèi)容應(yīng)包括包裝材料對藥品的影響以及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。首先，應(yīng)對包裝組件所用材料以及添加劑等進行分析，然后通過初步的穩(wěn)定性試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗考察包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響，并通過藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認包裝材料可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。上市后，如需變更包裝，則應(yīng)評估該變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據(jù)影響程度設(shè)計相關(guān)的試驗進行研究，特別是應(yīng)進行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化，即不會導(dǎo)致安全性風(fēng)險。

除藥品對包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行。相容性研究過程主要分為如下六個步驟：

1）確定直接接觸藥品的包裝組件；

2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程；

3）分別對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取試驗，對可提取物進行初步的風(fēng)險評估并預(yù)測潛在的浸出物；     

4）進行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗，獲得包裝容器系統(tǒng)對主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息；

5）對制劑中的浸出物水平進行安全性評估；

6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

三、藥物與包材相容性研究的主要內(nèi)容

藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個方面：提取試驗、相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗）和安全性研究。相容性研究的試驗材料包含玻璃材料、塑料材料以及彈性密封件。

1. 提取試驗

提取試驗是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗研究；目的是通過提取試驗，對可提取物（包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進行初步的風(fēng)險評估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，并依據(jù)提取試驗研究中獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗）。 

提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點考慮pH、極性及離子強度等。提取條件一般應(yīng)參考制劑的工藝條件，特別是滅菌工藝條件，通過適當(dāng)提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況的發(fā)生；同時還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比（根據(jù)臨床用法用量設(shè)計），即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。

分析測試方法通常采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜法（AAS）等。一般根據(jù)包裝的安全性要求計算出分析評價閾值（Analytical Evaluation Threshold，AET），選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法；并進行方法靈敏度、專屬性等簡單的方法學(xué)驗證。

2. 相互作用研究

相互作用研究包括遷移試驗和吸附試驗。遷移試驗用于考察從包裝材料中遷移并進入制劑中的物質(zhì)；吸附試驗則用于考察由于包材吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。

有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方可顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施，如變更包裝，或變更貯藏條件等。

通過加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)。

2.1 遷移試驗

遷移試驗有必要在研發(fā)階段進行，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性方面的風(fēng)險。

通常，提取試驗中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與擬包裝的藥品相近，并不一定是制劑的實際處方，由于制劑中的活性成分或者某些輔料的影響，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料發(fā)生的相互作用可能不同，即提取試驗獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物可能不一致。實際上，提取試驗的目的是盡可能多的了解包裝組件材料中可能的添加物質(zhì)，并從提取試驗中獲得的可提取物種類和水平信息，預(yù)測潛在的浸出物；同時根據(jù)包裝的安全性要求計算出的分析評價閾值（AET），選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法。而遷移試驗的目的是采用建立的靈敏、專屬、可行的方法檢測制劑在有效期內(nèi)真實的浸出物情況，并據(jù)此進行安全性評估。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗中獲得，而在遷移試驗中該組分并不會遷移至制劑中（是可提取物而不是浸出物）；但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分發(fā)生反應(yīng)，而這些降解產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取試驗的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用真實制劑進行遷移試驗。

遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取試驗研究過程中選擇確定的分析測試方法，但在進行浸出物測定時，因浸出物的濃度往往遠低于可提取物，且浸出物的測定結(jié)果是進行安全性評估的數(shù)據(jù)依據(jù)，故應(yīng)對浸出物的測定方法進行全面的方法學(xué)驗證，包括準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限，線性及范圍和耐用性等；以證實其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測方法不適用時，則應(yīng)針對浸出物的實際情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進行充分的方法學(xué)驗證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中（多層共擠膜外層的油墨或粘合劑因直接附著在外層膜上，且塑料膜屬半透性材料，油墨或粘合劑有可能滲透至制劑中，故油墨或粘合劑是否會滲透至制劑中，應(yīng)一并在遷移試驗中進行研究）。

2.2 吸附試驗

吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進行的研究。

通常，吸附試驗可通過在制劑的穩(wěn)定性試驗中增加相應(yīng)的檢測指標(biāo)進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。吸附試驗中應(yīng)注意扣除降解的含量降低部分，以及抗氧劑、防腐劑的常規(guī)消耗量。

3. 安全性研究

根據(jù)提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)類型歸屬其安全性風(fēng)險級別。

通過文獻及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）；評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，即根據(jù)測定的浸出物水平計算實際的每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，則可對相應(yīng)的浸出物進行安全性研究，得到相應(yīng)的毒性數(shù)據(jù)，換算成人每日允許最大暴露量（PDE）；評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。