一、概述

包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。本指導(dǎo)原則主要針對直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述。包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入可引發(fā)安全性風(fēng)險的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。

是否需要進(jìn)行相容性研究，以及進(jìn)行何種相容性研究，應(yīng)基于對制劑與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性以及評估由此可能產(chǎn)生安全性風(fēng)險的結(jié)果。與口服制劑相比，吸入氣霧劑或噴霧劑、注射液或注射用混懸液、眼用溶液或混懸液、鼻吸入氣霧劑或噴霧劑等制劑，由于給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，被認(rèn)為是風(fēng)險程度較高的品種；另外，大多液體制劑在處方中除活性成分外還含有一些功能性輔料（助溶劑、防腐劑、抗氧劑等），這些功能性輔料的存在，可促進(jìn)包裝材料中成分的溶出，因此與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大；按照藥品給藥途徑的風(fēng)險程度及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性分級，這些制劑被列為與包裝材料發(fā)生相互作用可能性較高的高風(fēng)險制劑。對上述制劑必須進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究，以證實包裝材料與制劑具有良好的相容性。

本指導(dǎo)原則主要針對注射劑與塑料包裝材料的相容性研究進(jìn)行闡述，內(nèi)容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要內(nèi)容、相容性試驗內(nèi)容與分析方法，以及試驗結(jié)果分析與安全性評價等，旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究，在藥品研發(fā)初期對包裝材料進(jìn)行選擇，并在整個研發(fā)過程中對包裝系統(tǒng)適用性進(jìn)行確認(rèn)，以有效避免包裝材料可能引入的安全性風(fēng)險，從而選擇使用與藥品具有良好相容性的包裝材料。

本指導(dǎo)原則主要闡述注射劑與塑料包裝材料的相容性研究，其他劑型與包裝材料的相容性研究不在本指導(dǎo)原則中詳述，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)可參照本指導(dǎo)原則的基本思路及主要研究內(nèi)容，開展其他劑型與包裝材料的相容性研究。

本指導(dǎo)原則是基于《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號），借鑒國外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著，同時根據(jù)我國藥物研發(fā)的實際情況制定的；并將隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高而進(jìn)一步修訂完善。

二、相容性研究的基本思路

對藥品來說，包裝應(yīng)適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備如下特性：保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一；相容性研究則是證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程；研究內(nèi)容應(yīng)包括包裝材料對藥品的影響以及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。首先，應(yīng)對包裝組件所用材料以及添加劑等進(jìn)行分析，然后通過初步的穩(wěn)定性試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗考察包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響，并通過藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認(rèn)包裝材料可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。上市后，如需變更包裝，則應(yīng)評估該變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據(jù)影響程度設(shè)計相關(guān)的試驗進(jìn)行研究，特別是應(yīng)進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化，即不會導(dǎo)致安全性風(fēng)險。

除藥品對包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進(jìn)行。相容性研究過程主要分為如下六個步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程；3）分別對包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取試驗，對可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險評估并預(yù)測潛在的浸出物；4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗，獲得包裝容器系統(tǒng)對主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息；5）對制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評估；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

三、相容性研究的主要內(nèi)容

藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個方面：提取試驗、相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗）和安全性研究。

相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料組件，也可能是塑料包裝容器。

1. 提取試驗

提取試驗是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗研究；目的是通過提取試驗，對可提取物（包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險評估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，并依據(jù)提取試驗研究中獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗）。 

提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等。提取條件一般應(yīng)參考制劑的工藝條件，特別是滅菌工藝條件，通過適當(dāng)提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況的發(fā)生；同時還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比（根據(jù)臨床用法用量設(shè)計），即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。

分析測試方法通常采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜法（AAS）等。一般根據(jù)包裝的安全性要求計算出分析評價閾值（Analytical Evaluation Threshold，AET），選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法；并進(jìn)行方法靈敏度、專屬性等簡單的方法學(xué)驗證。

2. 相互作用研究

相互作用研究包括遷移試驗和吸附試驗。遷移試驗用于考察從包裝材料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì)；吸附試驗則用于考察由于包材吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。

有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方可顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施，如變更包裝，或變更貯藏條件等。

通過加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)。

2.1 遷移試驗

遷移試驗有必要在研發(fā)階段進(jìn)行，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性方面的風(fēng)險。

通常，提取試驗中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與擬包裝的藥品相近，并不一定是制劑的實際處方，由于制劑中的活性成分或者某些輔料的影響，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料發(fā)生的相互作用可能不同，即提取試驗獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物可能不一致。實際上，提取試驗的目的是盡可能多的了解包裝組件材料中可能的添加物質(zhì)，并從提取試驗中獲得的可提取物種類和水平信息，預(yù)測潛在的浸出物；同時根據(jù)包裝的安全性要求計算出的分析評價閾值（AET），選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法。而遷移試驗的目的是采用建立的靈敏、專屬、可行的方法檢測制劑在有效期內(nèi)真實的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評估。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗中獲得，而在遷移試驗中該組分并不會遷移至制劑中（是可提取物而不是浸出物）；但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分發(fā)生反應(yīng)，而這些降解產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取試驗的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用真實制劑進(jìn)行遷移試驗。

遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取試驗研究過程中選擇確定的分析測試方法，但在進(jìn)行浸出物測定時，因浸出物的濃度往往遠(yuǎn)低于可提取物，且浸出物的測定結(jié)果是進(jìn)行安全性評估的數(shù)據(jù)依據(jù)，故應(yīng)對浸出物的測定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗證，包括準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限，線性及范圍和耐用性等；以證實其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測方法不適用時，則應(yīng)針對浸出物的實際情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中（多層共擠膜外層的油墨或粘合劑因直接附著在外層膜上，且塑料膜屬半透性材料，油墨或粘合劑有可能滲透至制劑中，故油墨或粘合劑是否會滲透至制劑中，應(yīng)一并在遷移試驗中進(jìn)行研究）。

2.2 吸附試驗

吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。

通常，吸附試驗可通過在制劑的穩(wěn)定性試驗中增加相應(yīng)的檢測指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。吸附試驗中應(yīng)注意扣除降解的含量降低部分，以及抗氧劑、防腐劑的常規(guī)消耗量。

3. 安全性研究

根據(jù)提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)類型歸屬其安全性風(fēng)險級別。

通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）；評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，即根據(jù)測定的浸出物水平計算實際的每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進(jìn)行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，則可對相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，得到相應(yīng)的毒性數(shù)據(jù)，換算成人每日允許最大暴露量（PDE）；評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

四、相容性試驗內(nèi)容與分析方法

相容性試驗包括提取試驗、遷移試驗和吸附試驗。建議采用相容性試驗常用的試驗方法和分析測試方法，如有其他合適的試驗方法和分析測試方法，經(jīng)驗證可行，也可使用。

1. 提取試驗

提取試驗主要針對包裝材料進(jìn)行，應(yīng)對包裝系統(tǒng)中的不同包裝組件分別進(jìn)行提取試驗。

值得注意的是，在包裝材料注冊前，為了對包裝材料的性質(zhì)進(jìn)行全面評估，包裝材料生產(chǎn)企業(yè)會采取不同溶劑進(jìn)行一定程度的提取試驗，以了解包裝材料在不同條件下可能產(chǎn)生的可提取物；在對藥物制劑進(jìn)行研究時，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)則是在包裝材料性質(zhì)已知的前提下，在包裝材料企業(yè)提供的包裝材料成分信息以及提取試驗的基礎(chǔ)上，進(jìn)行藥物制劑與包裝材料的提取試驗。因此，本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)的注射劑與塑料包裝材料的提取試驗，與支持包裝材料注冊所進(jìn)行的研究目的不同，所選擇的提取溶劑和提取條件（見1.2，1.3）也有所側(cè)重，但是包裝材料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的提取試驗可為注射劑與包裝材料的相容性試驗提供一定的支持性信息。

1.1包裝材料樣品的前處理

將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm×2cm條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒供試品進(jìn)行浸提�？砂聪卤硭�示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先按供試品表面積選擇與提取溶劑的比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時，則按供試品重量與提取溶劑的比例進(jìn)行試驗。

表 供試品表面積或重量與提取溶劑的比例

也可采用多個包裝容器組件（如多個接口），以增加提取物的濃度，或?qū)μ崛�樣品進(jìn)行富集，使之符合分析儀器的靈敏度要求。需要測定的數(shù)據(jù)包括：包裝樣品的尺寸（長、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，則應(yīng)計算兩面的總面積；如果采用多個包裝容器組件，則應(yīng)計算樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應(yīng)高于包裝材料與藥品的實際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數(shù)量，模擬生產(chǎn)、運輸、貯存和使用最差的條件。

1.2提取溶劑的選擇

在包裝材料注冊前，需對包裝材料的性質(zhì)進(jìn)行全面評估，這時多采用性質(zhì)各異的提取溶劑對其進(jìn)行提取試驗，理論上，提取溶劑的性質(zhì)和種類應(yīng)包括實際使用的所有狀況。�？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液、10%或15%乙醇等。為了解析包裝材料的組分，一般選擇的提取條件相對劇烈，有時會選擇能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，但是這種試驗并不能反映組分的提取和遷移的真實情況，也遠(yuǎn)超出生產(chǎn)、運輸、貯存和使用的實際最差條件，與藥物制劑進(jìn)行的提取試驗?zāi)康牟⒉幌嗤��?/span>

對注射劑進(jìn)行提取試驗研究時，應(yīng)將包裝材料注冊前進(jìn)行的全面評估數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)。在此前提下，提取試驗中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實際包裝的制劑相同或類似，重點考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑作為提取溶劑，也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑（如不含藥物的空白制劑）。

1.3 提取條件的確定

一般情況下，物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，因此，提取試驗需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過程中的最差條件，確定適宜的提取方法，如加熱、索氏提取、回流或超聲等。

對于注射劑，常采用將前處理后的包裝材料置于密封容器中，用提取溶劑加熱進(jìn)行提取。試驗時需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時間。另外，也要注意到，在比滅菌溫度更加劇烈的條件下，對塑料材料會產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會發(fā)生的破壞作用，因此需對提取溫度和時間進(jìn)行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗。建議在選擇提取溫度時，優(yōu)先選擇滅菌溫度或在其基礎(chǔ)上適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。

例如：某注射劑采用121℃，15分鐘作為滅菌條件，在進(jìn)行提取試驗時，提取條件的強(qiáng)度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121℃，60分鐘或適當(dāng)提高溫度，并延長提取時間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。

1.4 可提取物信息分析

對在提取試驗研究中獲得的高于分析評價閾值（AET）水平的可提取物進(jìn)行鑒別，預(yù)測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留物、降解物質(zhì)、添加劑等。

2. 相互作用研究

一般應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器，而不是各包裝組件進(jìn)行相互作用研究，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗強(qiáng)度，相互作用研究考察項目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個方面。應(yīng)至少采用3批制劑與1批包裝容器進(jìn)行研究。

2.1 遷移試驗

2.1.1 確定遷移試驗條件

確定遷移試驗條件時，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度，在加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的條件下進(jìn)行試驗。在對不同濃度的產(chǎn)品進(jìn)行研究時，可采用矩陣法進(jìn)行試驗。

2.1.2考察時間點

考察時間點的設(shè)置應(yīng)基于對藥品包裝材料性質(zhì)的認(rèn)識，包裝材料與藥品相互影響的趨勢而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的考察時間點進(jìn)行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點和終點，中間點可適當(dāng)調(diào)整。

2.1.3 考察項目

一般情況下，應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項目。遷移試驗的考察項目除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項目外，還應(yīng)根據(jù)提取試驗中獲得的可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及在放置過程中，包裝材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。

2.1.4 考察樣品的放置

考察過程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實際使用狀況，設(shè)置放置位置時需充分考慮密封件、標(biāo)簽或油墨的接觸或影響。

2.1.5 在遷移試驗中應(yīng)對高于分析評價閾值（AET）水平的相關(guān)浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。

2.2 吸附試驗

推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進(jìn)行吸附試驗，通�？蛇x擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，并根據(jù)考察對象如功能性輔料等適當(dāng)增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量、pH等項目進(jìn)行檢查。

考察樣品的放置要求與遷移試驗相同。

3. 空白干擾試驗

在進(jìn)行提取試驗、遷移試驗和吸附試驗時，某些情況下需要進(jìn)行空白干擾試驗，以排除供試品本底干擾，避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

例如：在對塑料包裝容器進(jìn)行提取試驗時，可選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器進(jìn)行平行對照試驗，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。在進(jìn)行吸附試驗時，某些成分，如某些抗氧劑本身可在放置過程中發(fā)生降解，為避免干擾試驗結(jié)果，可設(shè)對照組，選擇通常認(rèn)為不會發(fā)生吸附的包裝材料（如玻璃等）作對照，進(jìn)行平行試驗。

4. 分析方法

進(jìn)行提取試驗和遷移試驗應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無機(jī)離子等組分。應(yīng)針對不同的待測目標(biāo)化合物選擇適宜的分析方法。

在進(jìn)行定性研究時，一般可選擇如下方法：液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、液相色譜-核磁共振波譜（LC-NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、氣相色譜-紅外光譜（GC-IR）、離子色譜-質(zhì)譜（IC-MS）等聯(lián)用技術(shù)。

在進(jìn)行定量研究時，一般可選擇如下方法：總有機(jī)碳（TOC）、總無機(jī)碳（TOA）、氣相色譜-紅外光譜（GC-IR）、液相色譜（UV、ELSD、ECD檢測器等）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、氣相色譜（GC）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、高效毛細(xì)管電泳法（HPCE）、原子分光光度法（AAS）等。

通常情況下，氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）用于可揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物分析；液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）用于半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物分析；離子色譜（IC）用于無機(jī)或有機(jī)陽離子和陰離子分析以及有機(jī)酸、堿分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測定無機(jī)元素類提取物（如微量元素和重金屬等）。

另外，在適宜條件下并經(jīng)驗證可行時，也可選擇其他分析方法。

在確定分析方法前，可以根據(jù)安全性信息來確定可提取物和/或浸出物的允許限度，并將該相應(yīng)濃度水平作為分析評價閾值（AET），以此來確定分析方法是否擁有檢測這些物質(zhì)的靈敏度。

為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進(jìn)行驗證。提取試驗主要進(jìn)行方法專屬性、靈敏度等簡單的方法學(xué)驗證；遷移試驗的方法學(xué)驗證內(nèi)容包括：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限，線性及范圍和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析儀器、各驗證內(nèi)容的可接受性。

五、試驗結(jié)果分析與安全性評價

根據(jù)提取試驗及遷移試驗獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總浸出物和可提取物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，通過安全性研究分析其安全性風(fēng)險程度，結(jié)合吸附試驗結(jié)果，分析判斷包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性。

1. 塑料包裝材料的安全性評價

如果包裝容器各組件所用塑料材料中的添加劑為附件4所列的常用添加劑，且在包裝材料中的含量符合附件4的要求，可以認(rèn)為包裝材料中所含添加劑的量符合要求。如果采用的添加劑未列入附件4，則應(yīng)提供該添加劑在包裝材料中使用和用量的依據(jù)。

2. 確定分析評價閾值（AET）

2.1根據(jù)文獻(xiàn)或試驗獲得各浸出物或可提取物的人每日允許最大暴露量（PDE）。

2.2如果不能獲得PDE數(shù)據(jù)時，研究者可參考目前可獲得的已知化合物安全性數(shù)據(jù)庫相關(guān)信息，并結(jié)合所研究藥品的給藥途徑、用藥周期、浸出物或可提取物化學(xué)結(jié)構(gòu)等實際情況，確定合適的安全性閾值（SCT）。目前歐洲藥品局（European Medicines Agency，EMA）推薦的遺傳毒性致癌物的安全性閾值（SCT）為1.5ug/日，國際藥用氣霧劑聯(lián)盟（International Pharmaceutical Aerosol Consortium，IPAC）推薦的吸入制劑的安全性閾值（SCT）為0.15ug/日。

根據(jù)浸出物或可提取物的PDE或SCT數(shù)值、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計算每單個包裝容器中，各浸出物或可提取物的最大允許的實際濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計算得到分析評價限度（AET），分析測試方法應(yīng)滿足該AET值的測定要求。

在提交注冊資料時，應(yīng)提供浸出物或可提取物的PDE、SCT、AET等數(shù)值及其計算過程。

3. 可提取物的安全性評價

如果包裝材料注冊的提取試驗以及對藥物制劑進(jìn)行的提取試驗結(jié)果均顯示，提取溶液中某可提取物的含量低于其PDE或SCT，則一般認(rèn)為由該可提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險小，在后續(xù)的遷移試驗可省略對該成分的研究，但仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移試驗中對該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察。

如果提取溶液中可提取物的含量高于PDE或SCT時，可以選擇進(jìn)行后續(xù)的相互作用研究并對浸出物進(jìn)行相關(guān)的安全性評估，也可以選擇更換包裝材料重新進(jìn)行提取試驗。

如果認(rèn)為無需對某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移試驗，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報告。

4. 浸出物的安全性評價

如果浸出物含量低于PDE或SCT時，可認(rèn)為浸出物的量不會改變藥品的有效性及安全性，對患者的安全性風(fēng)險小，包裝材料與藥品具有相容性。

如果浸出物的含量高于SCT，建議選擇更換包裝材料。在不更換包裝材料時，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性評估，評估浸出物的安全性風(fēng)險。

如果浸出物的含量高于PDE，則認(rèn)為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。

5. 吸附試驗結(jié)果分析：

如果吸附試驗結(jié)果顯示包裝材料對藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。

六、名詞解釋

相容性研究：包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究是指考察包裝系統(tǒng)與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等, 進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗過程。

包裝系統(tǒng)：指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和。包裝系統(tǒng)包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。容器密閉系統(tǒng)等同于包裝系統(tǒng)。次級包裝組件具有為藥品提供額外保護(hù)的功能。

包裝組件：指容器密閉系統(tǒng)中的任何一個組成部件。包裝組件分為直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件，次級包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝組件。

塑料：是指以高分子量的合成樹脂為主要組分，加入適當(dāng)添加劑，如增塑劑、穩(wěn)定劑、阻燃劑、潤滑劑、著色劑等，經(jīng)加工成型的塑性材料，或固化交聯(lián)形成的剛性材料。 

可提取物：通過提取試驗獲得的從包裝材料中溶出的物質(zhì)。

浸出物：通過遷移試驗獲得的從包裝系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生的并進(jìn)入至藥品中的物質(zhì)。

人每日允許最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。

安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）：當(dāng)浸出物的水平低于這個值時，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計。 

分析評價閾值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點等計算每單個包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超過這個量值時，需要開始對這個可提取物/浸出物進(jìn)行分析，并需要報告給相關(guān)部門以便開始進(jìn)行安全性評估。

七、附件（1-4）

1. 不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險分級表

                                                                  2. 化學(xué)藥品采用塑料包裝材料相容性研究的決策樹

3．化學(xué)藥品注射液常用的塑料包裝材料及形式

塑料是由樹脂和添加劑組成：樹脂是塑料的主要成分，它決定了塑料制品的基本性能。 添加劑或助劑的作用是改善成型工藝性能、改善制品的使用性能或降低成本。

樹脂種類：聚乙烯（PE），聚丙烯（PP），環(huán)狀聚烯烴（COC）等。

注射液常用的塑料包裝形式

4．塑料包裝材料常用添加劑及限度要求

注：塑料包裝材料常用添加劑及限度指用于注射劑包裝的聚乙烯和聚丙烯塑料常用添加劑以及在塑料中的限度。上面所列添加劑中，每種樹脂中添加抗氧劑的種類不能超過3種，總量不得超過0.3%。上表內(nèi)容引自歐洲藥典7.0 版 附錄3.1 materials used for the manufacture of containers。