“阿托伐他汀鈣片”仿制藥及一致性評(píng)價(jià)

Atorvastatin Calcium Tablets

【原研企業(yè)】輝瑞制藥

【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規(guī) 格】 10mg、20mg、40mg

【適應(yīng) 癥】

    高膽固醇血癥
    原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿(mǎn)意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。
    在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其他治療手段時(shí)），以降低TC和LDL-C。
    冠心病
    冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

本品主要成份為阿托伐他汀鈣�；瘜W(xué)名稱(chēng)：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物。

2.藥理毒理

阿托伐他汀是一種新型的3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有同時(shí)降低血清膽固醇和三酰甘油，降脂作用高于其他HMG-CoA 還原酶抑制劑，其作用機(jī)制為：抑制HMG-CoA還原酶；增加低密度脂蛋白(LDL)；抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)合成；抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1~2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與溶液劑相比，阿托伐他汀片的生物利用度為95%-99%。絕對(duì)生物利用度約為12%。HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%。全身利用度較低的原因在于進(jìn)入人體循環(huán)前胃粘膜清除和/或肝臟首過(guò)效應(yīng)。與早餐給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低（Cmax和AUC約30%）。然而，無(wú)論一天中何時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的（見(jiàn)【用法用量】）。
    分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381L。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合。血液/血漿比約為0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（【禁忌】，【孕婦和哺乳期婦女用藥】和【注意事項(xiàng)】，“哺乳期婦女”）。
    代謝：阿托伐他汀由細(xì)胞色素P450 3A4代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及其它β氧化產(chǎn)物。體外試驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝產(chǎn)物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性約70%是由活性代謝性產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素P450 3A4在阿托伐他汀代謝中的重要性，同時(shí)服用已知的同工酶抑制劑紅霉素與人體內(nèi)阿托伐他汀的血漿濃度增加相一致（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，【藥物相互作用】）在動(dòng)物中，鄰位-羥基代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的葡萄醛酸化過(guò)程。
    排泄：阿托伐他汀主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。但是阿托伐他汀似無(wú)明顯的肝腸再循環(huán)。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時(shí)。因其活性代謝產(chǎn)物的作用，阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶的半衰期約20-30小時(shí)。阿托伐他汀口服給藥后，尿回收率不到給藥量的2%。

4.用法用量

病人在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線(xiàn)水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。
常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為每天一次80mg�？稍谝惶靸�(nèi)的任何時(shí)間服用，并不受進(jìn)餐影響。

5.生產(chǎn)企業(yè)

輝瑞制藥、浙江新東港、北京嘉林藥業(yè)。

6.專(zhuān)利情況

未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

阿托伐他汀鈣片是輝瑞制藥開(kāi)發(fā)的第二代強(qiáng)效他汀類(lèi)降血脂藥，是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。于1997年3月首先在美國(guó)和英國(guó)上市阿托伐他汀鈣片，商品名為Lipitor，隨后陸續(xù)在德國(guó)、法國(guó)、日本、瑞典、瑞士等全球65個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。阿托伐他汀鈣片（立普妥）已于2000年5月獲準(zhǔn)進(jìn)口我國(guó)，規(guī)格為10mg/片、20mg/片、40mg/片。該藥品主要作用于肝臟，作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝臟HMG-CoA還原酶，減少膽固醇的合成，降低血漿中膽固醇含量和脂蛋白水平，從而使血漿膽固醇濃度降低，臨床上用于治療飲食不能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥。