Posaconazole Delayed-Release Tablets

【原研企業(yè)】默沙東制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】 100mg

【適 應(yīng) 癥】

本品適用于預(yù)防侵襲性曲霉菌及念珠菌感染。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成分為泊沙康唑，其化學(xué)名稱為4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氫化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃] 甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羥丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。

2.藥理毒理

作用機(jī)制

    泊沙康唑為三唑類抗真菌藥，是羊毛甾醇14-脫甲基酶的強(qiáng)效抑制劑，后者是麥角固醇生物合成關(guān)鍵步驟的催化酶。

微生物學(xué)

體外試驗(yàn)和臨床感染研究顯示，泊沙康唑?qū)ο铝形⑸�物具有抗菌活性：曲霉屬（煙曲霉，黃曲霉，土曲霉，構(gòu)巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌屬（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隱球菌、粗球孢子菌、裴氏著色霉菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉屬、外瓶霉屬、鐮刀菌屬、枝氯菌屬、根毛霉屬、毛霉屬和根霉屬。

體外試驗(yàn)顯示，泊沙康唑?qū)ο铝薪湍负兔咕�也具有抗菌活性�?/span> 都柏林念珠菌、無(wú)名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皺褶念珠菌、熱帶念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假熱帶念珠菌、勞倫隱球菌、馬克思克魯維菌、釀酒酵母、解脂耶氏酵母、畢赤酵母屬、毛孢子菌、聚多曲霉、煙管菌、皮炎芽生菌、絮狀麥皮癬菌、巴西副球孢子菌、尖端賽多孢子菌、申克孢子絲菌、皮炎外瓶霉、犁頭霉、鱗質(zhì)霉屬、平臍蠕孢屬、彎孢屬、小孢子菌屬、擬青霉屬、青霉屬和毛癬菌屬。然而，目前針對(duì)泊沙康唑治療以上微生物引起臨床感染中的安全性和有效性，尚未有臨床試驗(yàn)研究。

泊沙康唑?qū)δ承┻蝾愃幬镏委煙o(wú)應(yīng)答或?qū)ζ渌�唑類藥物耐藥的酵母和霉菌具有廣譜抗真菌活性：

l 念珠菌屬（包括對(duì)氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐藥的白念珠菌分離株、本身對(duì)氟康唑治療不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身對(duì)兩性霉素B治療不敏感的葡萄牙念珠菌）

l 曲霉屬 （包括對(duì)氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B耐藥的分離株）

l 以往認(rèn)定對(duì)唑類藥物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁頭霉屬、毛霉屬、根霉屬和根毛霉屬）

在體外，泊沙康唑?qū)ο铝芯鷮倬哂袣⒕�活性�?/span>

l 曲霉屬 

l 雙相型真菌（皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾內(nèi)菲青霉，粗球孢子菌）

l 部分念珠菌屬

在動(dòng)物感染模型中， 泊沙康唑?qū)τ擅咕�或酵母引起的多種真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌濃度值和有效性之間未獲得一致的相關(guān)性。

治療前，應(yīng)首先取得真菌培養(yǎng)標(biāo)本和進(jìn)行其它相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室研究（包括組織病理學(xué)），以便分離和鑒定出致病微生物。在獲得真菌培養(yǎng)和其它實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果報(bào)告之前，可以先施治療。但是，一旦獲得這些結(jié)果，應(yīng)隨之對(duì)抗真菌治療方案進(jìn)行調(diào)整。

在實(shí)驗(yàn)室，未發(fā)現(xiàn)對(duì)泊沙康唑耐藥的白念珠菌菌株；對(duì)泊沙康唑敏感性降低的煙曲霉實(shí)驗(yàn)自發(fā)突變發(fā)生頻率上升為 1×10^-8至1×10^-9。臨床上白念珠菌和煙曲菌分離株對(duì)泊沙康唑敏感性有意義降低的現(xiàn)象很少見。在那些罕見的敏感性降低的病例中，未發(fā)現(xiàn)敏感性降低與臨床治療失敗之間有明顯關(guān)聯(lián)。泊沙康唑在對(duì)其它唑類藥物耐藥的微生物感染患者中獲得治療成功；同時(shí)，體外泊沙康唑?qū)ζ渌�唑類藥物�?/span>/或兩性霉素B耐藥的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑?qū)φ婢�治療的折點(diǎn)尚未確立。

抗真菌藥物聯(lián)合治療

在體外和體內(nèi)對(duì)泊沙康唑與兩性霉素B或卡泊芬凈聯(lián)合給藥進(jìn)行檢測(cè)，未見藥物拮抗現(xiàn)象，在部分病例中可觀察到藥物的相加作用。這些結(jié)果的臨床意義尚未確定。

毒理研究

遺傳毒性：

泊沙康唑Ames試驗(yàn)、人類外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：

雄性大鼠給予最大劑量180mg/kg（以健康志愿者的穩(wěn)態(tài)血漿濃度計(jì)，暴露量為400mg每日2次給藥方案的1.7倍）或雌性大鼠給予45mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的2.2倍），泊沙康唑?qū)ι�育力未見影響�?/span>

在大鼠中，泊沙康唑劑量≥27mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的≥1.4倍）可導(dǎo)致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無(wú)效應(yīng)劑量）為9mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的0.7倍）。在家兔中，最大劑量80mg/kg下未觀察到畸形。在家兔中，無(wú)效應(yīng)劑量為20mg/kg，而大劑量40和80mg/kg可導(dǎo)致吸收胎增加，這些劑量產(chǎn)生的暴露水平分別為400mg每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg劑量下可觀察到雌性動(dòng)物體重增量減少和窩仔數(shù)減少。

在大鼠中進(jìn)行了生殖、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育研究。當(dāng)暴露量低于人體治療劑量時(shí)，泊沙康唑可導(dǎo)致骨骼異常和畸形、難產(chǎn)、孕期延長(zhǎng)、平均每窩仔數(shù)減少以及出生后生存能力降低。在兔試驗(yàn)中，當(dāng)泊沙康唑的暴露量超過(guò)治療劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生胚胎毒性。與其它唑類抗真菌藥物相同，這些生殖作用與給藥影響甾體激素的生成有關(guān)。

致癌性：

在為期 2年給予低于最大耐受劑量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性試驗(yàn)中，未觀察到藥物相關(guān)的腫瘤。在一項(xiàng)為期2年的致癌性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予泊沙康唑最大劑量為20mg/kg（雌性）或30mg/kg（雄性），根據(jù)攝入高脂膳食（400mg每日2次方案）的健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)AUC計(jì)算，上述劑量產(chǎn)生的暴露量分別為該方案的3.9或3.5倍。在小鼠試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥最大劑量為每日60mg/kg，暴露量為 400mg每日2次方案的4.8倍。

其他：與其它唑類抗真菌藥相同，在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)泊沙康唑?qū)︾摅w激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露量達(dá)到或者高于人治療劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生腎上腺抑制作用。

在給藥≥3個(gè)月的犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)全身暴露量小于人治療劑量暴露量時(shí)，可觀察到神經(jīng)元磷脂質(zhì)病。在給藥1年的猴毒性試驗(yàn)中，未觀察到上述改變。在犬和猴中進(jìn)行的為期12個(gè)月的神經(jīng)毒性試驗(yàn)中，當(dāng)全身暴露量大于人治療劑量暴露量時(shí)，未觀察到對(duì)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

在大鼠中進(jìn)行的為期2年的試驗(yàn)中，可觀察到導(dǎo)致肺泡擴(kuò)張和阻塞的肺磷脂質(zhì)病。這些結(jié)果不一定代表在人中有功能改變的可能性。

在猴中進(jìn)行的重復(fù)給藥的安全藥理學(xué)試驗(yàn)中，當(dāng)全身暴露量是人治療劑量暴露量的4.6倍時(shí)，未觀察到對(duì)心電圖的影響，包括QT和QTc間期。在大鼠中進(jìn)行的重復(fù)給藥安全藥理學(xué)試驗(yàn)中，當(dāng)全身暴露量是人治療劑量暴露量的1.4倍時(shí)，超聲心動(dòng)圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中，當(dāng)全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的1.4倍和4.6倍時(shí)，可觀察到收縮壓和動(dòng)脈血壓升高（29 mmHg）。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    泊沙康唑是一種三唑類抗真菌藥物。

劑量-效應(yīng)關(guān)系研究表明，在免疫缺陷患者參加的臨床研究中，泊沙康唑血漿暴露水平的范圍較大。對(duì)患者數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)分析表明，平均泊沙康唑濃度（Cav）和預(yù)防有效性之間存在明顯的相關(guān)性。較低的Cav可增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)[在研究中定義為停止治療、使用經(jīng)驗(yàn)性全身抗真菌治療（SAF）或侵襲性真菌感染（IFI）]。

為了增加泊沙康唑的口服吸收并且優(yōu)化血漿濃度：

1）必須在進(jìn)餐期間或進(jìn)餐后立即（20分鐘內(nèi)）服用本品。對(duì)于無(wú)法進(jìn)餐的患者，可以伴隨營(yíng)養(yǎng)液或碳酸飲料（如：姜汁汽水）服用本品。而對(duì)于無(wú)法進(jìn)餐或不能耐受口服營(yíng)養(yǎng)液或碳酸飲料的患者， 考慮采用其他抗真菌治療或?qū)�患者出現(xiàn)的突破性真菌感染進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。   

2）在出現(xiàn)重度腹瀉或嘔吐的患者中，必須對(duì)突破性真菌感染進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

3）除非收益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，通常應(yīng)避免可導(dǎo)致泊沙康唑血漿濃度降低的聯(lián)合用藥。如果需要使用這類藥物，必須對(duì)患者出現(xiàn)的突破性真菌感染進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

    吸收：

在免疫缺陷患者參加的臨床研究中，泊沙康唑血漿暴露水平的范圍較大。對(duì)患者數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)分析表明，平均泊沙康唑濃度（Cav）和預(yù)防有效性之間存在明顯的相關(guān)性。較低的Cav可增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)[在研究中定義為停止治療、使用經(jīng)驗(yàn)性全身抗真菌治療（SAF）或侵襲性真菌感染（IFI）]。

泊沙康唑吸收時(shí)的 Tmax中位值約為3至5小時(shí)。單次口服50mg至800mg和多次口服50mg，每日2次至400mg，每日2次后，泊沙康唑的血漿暴露水平（AUC）與劑量成比例增加。在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者或難治性侵襲性真菌感染患者中，當(dāng)劑量從400mg，每日2次增至600mg，每日2次時(shí)，未觀察到暴露水平進(jìn)一步增加。多次給藥后7至10天可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。

在攝入非高脂肪膳食和高脂膳食（約50gm脂肪）的情況下單次服用200mg劑量后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax分別約為空腹?fàn)顟B(tài)下的3倍和4倍。在攝入營(yíng)養(yǎng)液（14gm脂肪）的情況下單次口服400mg后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax約為空腹?fàn)顟B(tài)下的3倍。為確保達(dá)到適當(dāng)?shù)难獫{濃度，建議攝食或攝入營(yíng)養(yǎng)液后服用泊沙康唑。

分布：

泊沙康唑的表觀分布容積為1774 L，表明這類藥物可進(jìn)行廣泛的血管外分布并可滲透至身體組織中。

泊沙康唑具有較高的蛋白結(jié)合率（大于 98％），并主要與白蛋白結(jié)合。

代謝：

泊沙康唑在血漿中主要以母體藥物的形式存在。在循環(huán)代謝產(chǎn)物中，大部分為通過(guò)UDP葡萄苷酸化作用（2相酶）形成的葡萄糖醛酸苷結(jié)合物。泊沙康唑不會(huì)產(chǎn)生任何主要的循環(huán)氧化（CYP450介導(dǎo)下）代謝產(chǎn)物。尿液和糞便中排泄的代謝產(chǎn)物大約占放射性標(biāo)記物劑量的17%。

泊沙康唑主要通過(guò)UDP葡糖苷酸化（2相酶）進(jìn)行代謝，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑制劑或誘導(dǎo)劑可對(duì)泊沙康唑的血漿濃度產(chǎn)生影響。

對(duì)于人類肝臟微粒體的體外研究和臨床研究表明，泊沙康唑主要為CYP3A4抑制劑。在健康志愿受試者中進(jìn)行的臨床研究也表明，泊沙康唑是強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，證據(jù)為咪達(dá)唑侖的AUC升高5倍以上。因此，泊沙康唑可導(dǎo)致主要通過(guò)CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度升高。

其它臨床研究證明，與泊沙康唑200mg，每日1次方案聯(lián)用時(shí)，齊多夫定、拉米夫定、利托那韋、茚地那韋或咖啡因未受到臨床顯著的影響；因此，與泊沙康唑200mg，每日1次方案聯(lián)用時(shí)，不需要對(duì)這些藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。

排泄：

泊沙康唑消除的平均半衰期（t1/2）為35小時(shí)（范圍：20-66小時(shí)），全身清除率（CL/F）為32L/hr。泊沙康唑主要通過(guò)糞便消除（在120小時(shí)內(nèi)，71%的放射性標(biāo)記物劑量），其中消除的主要成分為母體藥物（66%的放射性標(biāo)記物劑量）。腎臟清除是次要消除途徑，其中120小時(shí)內(nèi)13%的放射性標(biāo)記物劑量通過(guò)尿液排泄（不到 0.2%的放射性標(biāo)記物劑量為母體藥物）。

4.用法用量

    4.1、用量

4.2、用法

保持片劑完整，不得分開，壓碎或咀嚼。

必須在進(jìn)餐期間服用本品，增加泊沙康唑的口服吸收并且優(yōu)化血漿濃度。

本品只能用于適應(yīng)癥的預(yù)防。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：無(wú)

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：默沙東制藥（原研在審評(píng)）。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

泊沙康唑是由美國(guó)默沙東公司研發(fā)生產(chǎn)的用于預(yù)防侵襲性真菌感染的三唑類抗真菌藥，2013年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為諾科飛^®（Noxafil^®），規(guī)格100mg。

泊沙康唑抗真菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，對(duì)曲霉菌和其它真菌都有殺菌作用，尤其是對(duì)多烯類化合物和其它三唑類耐藥或侵襲性真菌感染有效。臨床研究顯示，本品有效率高，口服方便，吸收良好，不良反應(yīng)輕，耐受性良好，能夠更有效地預(yù)防真菌感染，降低患者死亡率；與現(xiàn)有抗真菌藥比較，更為安全。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的泊沙康唑緩釋片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：泊沙康唑、醋酸琥珀羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂等。

制備工藝：熱熔擠壓、研磨粉碎、混合、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的泊沙康唑緩釋片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供泊沙康唑緩釋片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。