Octreotide Acetate Injection

【原研企業(yè)】諾華制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 1ml:0.1mg

【適 應(yīng) 癥】

    當(dāng)肢端肥大患者外科手術(shù)、放療或多巴胺激動劑治療無效、或病人不能或不愿手術(shù)治療、或病人處于放療發(fā)生作用的潛伏期內(nèi)，使用本品可控制癥狀，降低生長激素和促生長因子C的水平。

    緩解胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤患者癥狀

    對以下類型的腫瘤非常有效，包括具有類癌綜合征表現(xiàn)的類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤和胰高血糖素瘤等。

    在下列類型的腫瘤中，有效率可達(dá)50%（迄今為止接受治療的患者有限），如胃泌素瘤/卓-艾綜合征（通常結(jié)合選擇性H₂受體拮抗劑進(jìn)行治療，同時服用或不服用抗酸劑）、胰島素瘤（手術(shù)前預(yù)防低血糖和維持正常血糖）和生長激素釋放因子瘤。

    在下列情況下，奧曲肽治療作用僅限于緩解體征和癥狀，不能達(dá)到對因治療目的。預(yù)防胰腺手術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥；肝硬化繼發(fā)食道-胃靜脈曲張出血的緊急治療，同時可合用特殊治療手段，如內(nèi)窺鏡注射硬化劑治療。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為醋酸奧曲肽，其化學(xué)名為D-苯丙氨酸-L-半胱氨酸-L-苯丙氨酸-D-色氨酸-L-蘇氨酸-N-[2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-L-半胱氨酸(2→7)-二硫鍵化合物。

2.藥理毒理

    奧曲肽是一種合成的、具有同天然生長抑素相似藥理作用的八肽化合物，且作用持久。奧曲肽能抑制胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)肽以及生長激素的分泌。

    但在動物中，奧曲肽抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素的作用較生長抑素更強(qiáng)，且對生長激素和胰高血糖素的選擇性更高。

健康受試者的研究表明，奧曲肽可抑制精氨酸、運(yùn)動、胰島素性低血糖、餐后胰島素釋放、胰高血糖素、胃分泌素和胃腸胰系統(tǒng)其他肽刺激引起的生長激素的釋放，抑制精氨酸刺激引起的胰島素和胰高血糖素的分泌，抑制促甲狀腺釋放激素引起的促甲狀腺素的釋放。

    由于其不同的內(nèi)分泌作用，奧曲肽對胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤患者具有不同的臨床療效。

    對不同種類的腫瘤，其作用如下：

    類癌腫瘤： 奧曲肽可改善腫瘤癥狀，尤其對于潮紅和腹瀉癥狀。在某些病例中，奧曲肽可降低血漿中5-羥色胺以及尿液中5-羥吲哚乙酸的排出。

    血管活性腸肽瘤： 對于絕大多數(shù)患者來說，奧曲肽可緩解嚴(yán)重分泌型腹瀉的典型癥狀，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。同時還伴隨電解質(zhì)紊亂的改善，例如：對于低血鈣，可以不必采取腸道、非腸道方法補(bǔ)充電解質(zhì)和液體�？山档脱獫{中血管活性腸肽的水平，一般情況下可使之達(dá)到正常范圍，并通常伴隨臨床癥狀的改善。

    胰高血糖素瘤： 對大多數(shù)患者而言，奧曲肽可以改善壞死松解性游走性皮疹的癥狀。對此類患者易合并的輕度糖尿病的影響是不定的。奧曲肽能夠改善腹瀉癥狀，因此這些受影響患者體重會增加。給藥后常立即使血漿中高血糖素的水平下降，但該現(xiàn)象并非持久存在。盡管如此，患者的臨床癥狀卻繼續(xù)得到改善。

    肢端肥大癥： 奧曲肽可以降低血漿中生長激素或者促生長因子C的水平。對于許多患者，使用奧曲肽可以明顯緩解諸如頭痛、皮膚或軟組織腫脹、多汗、關(guān)節(jié)痛和感覺異常等臨床癥狀。

    急性靜脈曲張出血：雖然急性血液動力學(xué)變化的確切機(jī)制目前尚不清楚，但是根據(jù)觀察得到的結(jié)果可知，奧曲肽可以降低肝臟靜脈壓梯度以及降低可輕微影響全身血液動力學(xué)的非成對血流量。

3.藥代動力學(xué)

    吸收：皮下注射后，奧曲肽被快速完全吸收，30分鐘內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度5.2ng/ml。靜脈和皮下單一劑量給藥達(dá)400mcg和多劑量給藥達(dá)200mcg t.i.d.（600mcg/天）時，血漿峰濃度和血漿峰濃度-時間曲線下面積與劑量呈線性關(guān)系。

    分布：在血液中奧曲肽主要分布在血漿中，其中65%與脂蛋白結(jié)合，與血細(xì)胞結(jié)合的奧曲肽可以忽略不計。奧曲肽主要與脂蛋白結(jié)合，少量同白蛋白結(jié)合。奧曲肽的分布容積為0.27l/kg，總體廓清率為160ml/分。皮下給藥后，消除半衰期為100分鐘。靜脈注射后，其消除呈雙相性，半衰期分別為10和90分鐘。醋酸奧曲肽作用持續(xù)時間是不定的，依腫瘤類型而定，有時作用時間可達(dá)12小時。

    代謝：在健康受試者中，肝臟代謝的奧曲肽可達(dá)肝臟攝取的30-40%。

    排泄：據(jù)報道，約占用藥劑量32%和低于2%的奧曲肽以原型分別隨尿液和糞便排出體外。

    對于老年人群，使用奧曲肽時有必要調(diào)整劑量，這是因為藥物半衰期顯著延長和排出顯著下降所致。對肢端肥大癥患者而言，奧曲肽藥代動力學(xué)同健康受試者存在差異。皮下注射后0.7小時達(dá)到血峰濃度2.8ng/ml（給藥劑量為100mcg）。分布容積（Vdss）為21.6±8.5L，總體廓清率增加到18l/小時、平均藥物結(jié)合率為41.2%，藥物特性和消除半衰期與正常人相似。嚴(yán)重腎衰竭需透析的患者，藥物清除下降約為正常人的一半。肝臟疾病對奧曲肽特性的影響還不十分清除。

    奧曲肽血漿蛋白結(jié)合率為65%。雖然未有肝臟疾病患者方面的研究，但對這類患者應(yīng)非常謹(jǐn)慎用藥。

4.用法用量

    肢端肥大癥：在初始治療中，每8小時皮下注射0.05-0.1mg，隨后每月根據(jù)生長激素的血濃度、臨床反應(yīng)及耐受性對劑量進(jìn)行調(diào)整。對大多數(shù)患者而言，最佳的劑量為0.2-0.3mg。每天用藥最大劑量不應(yīng)超過1.5mg。經(jīng)數(shù)月治療后，根據(jù)血漿生長激素水平監(jiān)測情況，可減少用藥劑量。如治療一個月后，生長激素水平未下降、臨床癥狀無改善，應(yīng)考慮停藥。

    胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤：初始皮下注射給藥，每天1次或2次，劑量為0.05mg，根據(jù)耐受性和臨床療效（臨床反應(yīng)、腫瘤分泌激素濃度）逐漸將劑量增加到0.2mg，每天3次。在某些情況下可以考慮更大劑量，維持劑量應(yīng)根據(jù)個體差異而定。

    預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥：0.1mg皮下注射，每天3次，持續(xù)治療7天，首次注射應(yīng)在手術(shù)前至少1小時進(jìn)行。

    胃-食道靜脈曲張出血：持續(xù)靜脈滴注0.025mg/小時，最多治療5天。本品可用生理鹽水稀釋（參見注意事項中靜脈輸注指南）。

5.生產(chǎn)企業(yè)

進(jìn)口：諾華制藥、印度太陽藥業(yè)。

國產(chǎn)：上藥第一生化、北京四環(huán)、上海麗珠、武漢人福、蘇州天馬等20余家。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

    瑞士SANDOZ PHARMA LTD開發(fā)的醋酸奧曲肽注射液于1988年首先在美國上市（商品名Sandostatin），規(guī)格1ml：50ug、1ml：100ug、1ml：500ug（以醋酸奧曲肽計）。1993年瑞士諾華生產(chǎn)的醋酸奧曲肽注射液（商品名“善得定”）進(jìn)口我國，規(guī)格1ml:0.1mg，1993年9月獲行政保護(hù)，授權(quán)號B-CH93092302，2002年4月5日行保到期。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的醋酸奧曲肽注射液制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：醋酸奧曲肽、乳酸、甘露醇、碳酸氫鈉、注射用水等。

制備工藝：過濾除菌、無菌灌裝。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的醋酸奧曲肽注射液制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價。同時可提供醋酸奧曲肽注射液仿制和申報技術(shù)服務(wù)。