“達(dá)比加群酯膠囊”仿制藥及一致性評價(jià)

Dabigatran etexilate Capsules

【原研企業(yè)】德國柏林殷格翰藥廠

【注冊分類】化藥4類

【規(guī) 格】 75mg、110mg、150mg

【適應(yīng) 癥】

本品適用于預(yù)防和治療靜脈血栓生成以及房顫病人長期預(yù)防中風(fēng)。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

本品主要成份為達(dá)比加群酯，其化學(xué)名為β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽。

2.藥理毒理

達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學(xué)活性�？诜o藥后，達(dá)比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。由于在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。
基于動(dòng)物的提誒、體外試驗(yàn)顯示：不同血栓形成動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了達(dá)比加群靜脈給藥和達(dá)比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。

有研究評估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。
進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。

曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的（34～35%）人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60-70L，后者超過了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。
Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長。

在健康男性的試驗(yàn)中評估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85%）。糞便排泄占給藥劑量的6%�？傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94%。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10%。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率為與腎小球?yàn)V過率相應(yīng)，約為100ml/min。

4.用法用量

用水送服，餐食或餐后服用均可。請勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應(yīng)維持終生治療。

5.生產(chǎn)企業(yè)

德國柏林殷格翰藥廠。

6.專利情況

未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

達(dá)比加群酯由德國柏林殷格翰藥廠研制，是一種合成的、低分子量、可口服的、凝血酶的直接抑制劑，用于預(yù)防和治療靜脈血栓生成以及房顫病人長期預(yù)防中風(fēng)。達(dá)比加群酯為前藥，本身無抗凝血酶活性，口服后經(jīng)酯酶作用轉(zhuǎn)化為活性成分BIBR 953ZW，起到一致凝血酶的作用。

德國勃林格殷格翰公司于2005年在全球開展一項(xiàng)III期國際多中心臨床試驗(yàn)，并于2014年獲得批準(zhǔn)進(jìn)口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的達(dá)比加群酯膠囊制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：達(dá)比加群酯、滑石粉、羥丙基纖維素、酒石酸、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、二甲硅油等。