Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets

【原研企業(yè)】法國賽諾菲制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】每片含厄貝沙坦150mg，氫氯噻嗪12.5mg

【適 應(yīng) 癥】

    用于治療原發(fā)性高血壓。

該固定劑量復(fù)方用于治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為厄貝沙坦、氫氯噻嗪。

2.藥理毒理

本品是一種血管緊張素-II拮抗劑即厄貝沙坦和噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥。該復(fù)方的降血壓作用具有協(xié)同作用，比其中任何單一藥物的降壓作用都更有效。

厄貝沙坦是一種強(qiáng)力的、口服有效的選擇性血管緊張素-II受體(ATl亞型)拮抗劑。不管血管緊張素-II的來源或合成途徑如何，它能阻斷所有由AT1受體介導(dǎo)的血管緊張素-II的作用。其對(duì)血管緊張素-II受體(ATl)選擇性拮抗作用導(dǎo)致了血漿腎素和血管緊張素-II水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無電解質(zhì)紊亂的患者單獨(dú)使用推薦劑量的厄貝沙坦時(shí)，血清鉀不會(huì)受到明顯影響(見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】)。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE或激酶II)，在該酶的作用下能生成血管緊張素-II，也能將緩激肽降解為無活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑的降壓機(jī)制還沒有完全明確。它能影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接增加鈉和氯的排泄(大致等量)。氫氯噻嗪減少血液容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌從而增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的排泄和降低血清中鉀的水平。聯(lián)合使用厄貝沙坦能通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)與利尿劑有關(guān)的鉀的丟失。氫氯噻嗪的利尿作用在服藥后2小時(shí)開始，峰效應(yīng)出現(xiàn)在大約4小時(shí)，并能持續(xù)大約6～12小時(shí)。

氫氯噻嗪和厄貝沙坦復(fù)方在其推薦治療劑量范圍內(nèi)能產(chǎn)生與劑量相關(guān)的協(xié)同降血壓作用。對(duì)那些單獨(dú)使用厄貝沙坦300mg不能有效控制血壓的患者加用氫氯噻嗪12.5mg每日一次，能使經(jīng)安慰劑校正后的舒張壓谷值(服藥24小時(shí)后)再降低6.1mm Hg。厄貝沙坦300mg和氫氯噻嗪12.5mg的聯(lián)合能使扣除安慰劑效應(yīng)后總的收縮壓/舒張壓再降低達(dá)13.6/11.5mmHg。

輕中度原發(fā)性高血壓患者每日一次服用厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg能使經(jīng)安慰劑校正的收縮壓/舒張壓谷值(服藥24小時(shí)后)平均降低12.9/6.9mmHg。峰效應(yīng)出現(xiàn)在3～6小時(shí)。使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測進(jìn)行評(píng)價(jià)，每日一次服用厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg復(fù)方能產(chǎn)生持續(xù)24小時(shí)的降血壓作用，24小時(shí)中經(jīng)安慰劑校正后平均收縮壓/舒張壓降低15.8/10.0mmHg。通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測測定，該復(fù)方(150mg/12.5mg)降壓谷/峰值有效率為100％。在診所就診時(shí)用袖帶式血壓計(jì)測定150mg/12.5mg和300mg /12.5mg復(fù)方的降壓谷/峰值有效率分別為68％和76％。每日服用一次，不產(chǎn)生過度的峰降壓效應(yīng)，但降血壓作用安全有效持續(xù)24小時(shí)。

對(duì)那些單獨(dú)使用氫氯噻嗪25mg不能有效控制血壓的患者，加用厄貝沙坦能使扣除安慰劑效應(yīng)后的收縮壓/舒張壓再平均降低11.1/7.2mmHg。   

 厄貝沙坦和氫氯噻嗪合用的降壓效應(yīng)在首劑量后就出現(xiàn)，1～2周內(nèi)顯著，最大效應(yīng)在6～8周。在長期的隨訪研究中，厄貝沙坦/氫氯噻嗪降壓效應(yīng)持續(xù)一年以上。盡管沒有對(duì)復(fù)方進(jìn)行特異地研究，但在厄貝沙坦或氫氯噻嗪治療中均未觀察到反跳性血壓升高。

有關(guān)厄貝沙坦和氫氯噻嗪復(fù)方對(duì)心血管發(fā)病率和死亡率的影響尚無研究。流行病學(xué)研究表明：氫氯噻嗪長期治療減少心血管發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

不同年齡和性別的患者對(duì)本復(fù)方的反應(yīng)沒有差異。當(dāng)厄貝沙坦和小劑量氫氯噻嗪(如每日12.5mg)合用時(shí)，其在黑人和非黑人中的抗高血壓作用接近。。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

合并使用厄貝沙坦和氫氯噻嗪對(duì)其中任何一種藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒有影響。

厄貝沙坦和氫氯噻嗪是口服有效的藥物，它們發(fā)揮活性不需要生物轉(zhuǎn)化�？诜�本品后，其絕對(duì)生物利用度在厄貝沙坦和氫氯噻嗪分別為60～80％和50～80％。進(jìn)食不影響本品的生物利用度�？诜�厄貝沙坦和氫氯噻嗪后血漿峰濃度分別為1.5～2小時(shí)和1～2.5小時(shí)。

厄貝沙坦血漿蛋白的結(jié)合率大約為96％，幾乎不和血細(xì)胞結(jié)合，其分布容積為53～93升。氫氯噻嗪血漿蛋白結(jié)合率為68％，表現(xiàn)分布容積為0.83～1.141/kg。

厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)在10～600mg范圍內(nèi)呈線性和劑量相關(guān)性。當(dāng)口服劑量大于600mg時(shí)，其吸收與劑量不成比例；其機(jī)理尚不明確。機(jī)體總清除率和腎清除率分別為157～176ml/min和3.0～3.5ml/min，厄貝沙坦的終末消除半衰期為11～15小時(shí)。按每日一次的服藥方法，三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。重復(fù)每日一次給藥后血漿內(nèi)積蓄有限(<20%)。在一項(xiàng)研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度稍高。然而，其半衰期和積蓄沒有差異。女性患者不需藥物劑量調(diào)整。厄貝沙坦的峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)值在老年人(≥65歲)比年輕人(18～40歲)稍高。然而終末半衰期沒有明顯改變。老年患者也不需要調(diào)整劑量。

氫氯噻嗪的平均血漿半衰期為5～15小時(shí)。

口服或靜脈給予14C厄貝沙坦后，血液循環(huán)內(nèi)80～85％的放射性來自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟經(jīng)與葡萄糖醛酸結(jié)合和氧化而被代謝。口服主要的代謝物為葡萄糖醛酸結(jié)合型厄貝沙坦(大約為6％)。體外實(shí)驗(yàn)顯示厄貝沙坦主要由細(xì)胞色素P450酶CYP2C9氧化代謝，CYP3A4幾乎沒有作用。厄貝沙坦及其代謝產(chǎn)物由膽道和腎臟排泄�？诜�或靜脈給予14C厄貝沙坦后，大約20％的放射性可在尿液中回收，其余排泄在糞便中。不足2%的劑量以原型在尿液中排泄。氫氯噻嗪不被代謝，但很快經(jīng)腎臟排泄。至少口服劑量的61%在24小時(shí)內(nèi)以原型排泄。氫氯噻嗪可通過胎盤，但不能通過血腦屏障，可被分泌入乳汁�！　�

腎功能損害：腎功能損害的患者或那些進(jìn)行血液透析的患者，厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有明顯改變。厄貝沙坦不能經(jīng)血液透析清除。肌酐清除率<20ml/min的患者，氫氯噻嗪的消除半衰期據(jù)報(bào)道可增加到21小時(shí)。

肝功能損害：對(duì)輕度至中度肝硬化的患者，厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有明顯改變。對(duì)嚴(yán)重肝功能損害的患者沒有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究。

4.用法用量

口服。本品一日1次，一次2片(厄貝沙坦/氫氯噻嗪：150mg/12.5mg)，空腹或進(jìn)餐時(shí)使用。用于單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪治療不能有效控制血壓的患者。

推薦患者對(duì)單一成份(即厄貝沙坦或氫氯噻嗪)進(jìn)行調(diào)整。

不推薦使用每日一次劑量大于厄貝沙坦300mg /氫氯噻嗪25mg。必要時(shí)，本品可以合用其它降血壓藥物(見【藥物相互作用】)。

5.生產(chǎn)企業(yè)

法國賽諾菲制藥、常山生化、浙江華圣愛諾、南京正大天晴、浙江華海。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

厄貝沙坦為與氯沙坦化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的聯(lián)苯四唑雜環(huán)類AT1拮抗劑，原研廠為法國賽諾菲，氫氯噻嗪為常用的利尿降壓藥，兩者合用有增效作用。厄貝沙坦氫氯噻嗪片是由厄貝沙坦和氫氯噻嗪組成的復(fù)方降壓藥物，為法國賽諾菲研制，于1997年9月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，并于2003年6月獲準(zhǔn)進(jìn)口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的厄貝沙坦氫氯噻嗪片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等。

制劑工藝：濕法制粒、干燥、混合、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的厄貝沙坦氫氯噻嗪片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供厄貝沙坦氫氯噻嗪片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。