“富馬酸喹硫平緩釋片”仿制藥及一致性評(píng)價(jià)

Quetiapine Fumarate Sustained Release Tablets

【原研企業(yè)】阿斯利康制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī) 格】 50mg、100mg、200mg

【適應(yīng) 癥】

適用于治療精神分裂癥。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

本品主要成份為富馬酸喹硫平，其化學(xué)名稱為：11-{4-[2-(2-羥乙氧基)乙基-1-哌嗪基]}二苯駢(b,f)(1,4)硫氮雜卓富馬酸鹽（2：1）。

2.藥理毒理

喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物，為多種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑。在腦中，喹硫平對(duì)5-羥色胺（5-HT2）受體具有高度親和力，且大于對(duì)腦中多巴胺D1 和多巴胺D2 受體的親和力。喹硫平對(duì)組胺H1受體和腎上腺素能 1 受體同樣有高親和力，對(duì)腎上腺素能 2 受體親和力低，但對(duì)膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平對(duì)抗精神病藥物活性測(cè)定如條件回避反射呈陽性結(jié)果。

喹硫平的急性毒性很低。給小鼠和大鼠口服（500毫克/千克）或腹腔注射（100毫克/千克）后出現(xiàn)典型的抗精神病藥物的效應(yīng)，包括活性減少，上瞼下垂，翻正反射喪失，流涎以及抽搐。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。人類血漿中主要的代謝產(chǎn)物不具有明顯的藥理學(xué)活性。

進(jìn)食對(duì)喹硫平的生物利用度無明顯影響。喹硫平的消除半衰期大約為 7 小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率為83％。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，每日兩次給藥時(shí)喹硫平是有效的。正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（PET）研究資料進(jìn)一步證實(shí)，該藥對(duì)5-HT2和D2受體的占位作用在給藥后可持續(xù)12小時(shí)。

喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的，無性別差別。

老年人喹硫平的平均清除率較18－65歲成年人低30－50％。

喹硫平代謝較完全，服用放射性標(biāo)記的喹硫平后尿或糞便中原形化合物僅占未改變的藥物相關(guān)物質(zhì)的 5％以下。大約73％的放射活性物從尿中排出，21％從糞便中排出。

離體研究證實(shí)喹硫平的主要代謝酶為細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4。

在一項(xiàng)多劑量臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了健康志愿者在酮康唑治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明合用酮康唑?qū)е锣蚱狡骄?/span>Cmax和AUC分別增加235%和522%，相應(yīng)的平均口服清除率減少84%。喹硫平的平均半衰期從2.6小時(shí)增加至6.8小時(shí)，但平均tmax未改變。

喹硫平及其幾種代謝產(chǎn)物是細(xì)胞色素P450酶系1A2，2C9，2C19，2D6 和 3A4的弱抑制劑，但只在高于300－450毫克/日的人類有效劑量范圍的10－50倍的濃度時(shí)才出現(xiàn)。根據(jù)這些離體研究結(jié)果，喹硫平與其它藥物合用時(shí)不易導(dǎo)致具有臨床意義的與細(xì)胞色素P450酶相關(guān)的藥物抑制作用。

4.用法用量

應(yīng)每日兩次給藥，飯前飯后均可。成人：前4天治療期的日總劑量為50毫克(第一日)，100毫克(第二日)，200毫克(第三日)和300毫克(第四日)。從第四日以后，將近劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為300－450毫克/日�？筛鶕�(jù)病人的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量在150－750毫克/日之間調(diào)整。

5生產(chǎn)企業(yè)

阿斯利康制藥。

6.專利情況

未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

富馬酸喹硫平是具有抗精神病活性的二苯駢硫氮卓衍生物，由阿斯利康公司開發(fā)研制。富馬酸喹硫平片于1997年在英國、美國批準(zhǔn)上市，用于精神分裂癥治療；2003年、2004年先后被歐洲、美國又批準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作，2004年進(jìn)口我國，富馬酸喹硫平緩釋片2013年進(jìn)口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的富馬酸喹硫平緩釋片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：富馬酸喹硫平、乳糖、枸櫞酸鈉、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂等。