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【項(xiàng)目名稱】吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊

【注冊(cè)分類】3+4+3

【申報(bào)劑型】原料+片（50mgg）+軟膠囊（50mg、100mg）

【原研企業(yè)】日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

 1.主要化學(xué)成分

    吉法酯其化學(xué)名稱為：（4E，8E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-（2E）-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

    分子式：C₂₇H₄₄O₂

    分子量：400.64

    CAS號(hào)：51-77-4

2.適應(yīng)癥

(1)用于改善下列患者的胃粘膜病變（糜爛、出血、變紅、急性潰瘍），急慢性胃炎的急性發(fā)作。

(2)胃潰瘍、十二指腸潰瘍

3.藥理毒理

    作用機(jī)制

吉法酯能夠保護(hù)胃粘膜，促進(jìn)潰瘍修復(fù)愈合，增加胃粘膜前列腺素，防止粘膜電位差低下，促進(jìn)可溶性粘液分泌，增加可視粘液層厚度，增強(qiáng)胃粘膜屏障，擴(kuò)張胃粘膜微循環(huán)，改善血流分布。以兔子研究吉法酯對(duì)中樞系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的作用，結(jié)果顯示對(duì)其無(wú)影響。以貓研究對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用、以小白鼠研究對(duì)胃液分泌抑制作用、抗炎癥作用、血糖降下作用和利尿作用，結(jié)果均無(wú)不良影響。

主要藥效學(xué)

（1）抗胃粘膜病變作用

各種實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)本品胃粘膜病變有促進(jìn)治愈作用或者抑制作用。對(duì)鹽酸—阿司匹林所致的大鼠胃病變、大鼠各種疲勞性胃病變、大鼠酒精所致的胃病變、大鼠鹽酸牛黃疸酸鹽所致的胃病變、狗Mann-Williamson潰瘍、大鼠創(chuàng)傷性潰瘍、荷蘭鼠維生素所致的潰瘍、大鼠利血平所致的潰瘍、大鼠氫化潑尼松所致的潰瘍、大鼠Phenylbutazon潰瘍、大鼠饑餓所致的潰瘍等均有治愈或抑制潰瘍面擴(kuò)展的作用；

（2）增強(qiáng)胃粘膜抵抗力

吉法酯能增強(qiáng)大鼠胃粘膜PGE₂、PGI₂、防止胃粘膜電位低下，抑制胃粘膜損傷、促進(jìn)胃粘膜修復(fù)。對(duì)家兔具有激活胃粘膜組織代謝作用。

（3）胃粘膜分泌增進(jìn)作用

本品可增加人體胃可視粘液層的厚度、增加可溶性粘液作用、增加胃粘液壁厚度，增強(qiáng)防御（Gasric Mucous Barrier）作用。

（4）胃粘膜微小循環(huán)改善作用

本品可改善大鼠胃粘膜氧氣供給狀態(tài)作用、增加狗胃粘膜血流量、能改善家兔胃粘膜血流分布。

急性毒性

采用雄性和雌性的dd系Mouse及雄性和雌性的Wistar Rat按照下表給藥：經(jīng)口給藥實(shí)驗(yàn)表明：LD₅₀均大于9,000mg/kg；肌肉給藥實(shí)驗(yàn)表明：LD₅₀均大于13,500mg/kg。

長(zhǎng)期毒性

采用體重為5000、10000mg/kg的小白鼠口服1個(gè)月，體重為50~1450mg/kg的小白鼠口服3個(gè)月，及體重為100、250mg/kg的狗口服3個(gè)月給藥實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有特別異常。小白鼠1日40~1300mg/kg連續(xù)口服給藥，各臟器的組織病理學(xué)檢查，大量口服群除有可逆的輕度的膽管增生以外，無(wú)其他任何顯著的變化。

生殖毒性及致畸性

以大白鼠、荷蘭鼠研究吉法酯的生殖毒性，在大白鼠及荷蘭鼠妊娠后連續(xù)6天口服給用本品，每天40～1000mg/kg，結(jié)果未見胎仔有任何由于藥劑的作用而發(fā)生的任何異常表現(xiàn)。未見文獻(xiàn)報(bào)道其它的毒副反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吉法酯50mg/kg經(jīng)口一次給藥實(shí)驗(yàn)表明：其吸收率達(dá)60～70%。在口服6小時(shí)后血液濃度達(dá)到最高峰，24小時(shí)后尿中排泄12.4%，呼氣排出19.5%，糞便中排泄30～40%。

4.臨床研究

4.1李懿、張正等對(duì)惠加強(qiáng)-G治療慢性胃炎的療效及對(duì)眼壓影響的觀察

病例選擇：2002年3月～2002年l2月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院消化門診的慢性胃炎病人共20例，經(jīng)胃鏡確診為慢性淺表性胃炎，其中男5例，30～65歲（平均45歲），女15例，27～57歲（平均43歲）。

用藥方法：惠加強(qiáng)-G由日本大阪生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)社生產(chǎn)，上海國(guó)藥外高橋醫(yī)藥有限公司提供（批號(hào)：GN-014）每次800mg，每日三次，餐前口服，連服三周。

結(jié)論及討論：通過(guò)對(duì)20例慢性淺表性胃炎患者臨床觀察，治療l周時(shí)的總有效率為55%，治療3周后的總有效率為90%。說(shuō)明惠加強(qiáng)-G對(duì)慢性胃炎的各種臨床癥狀如腹脹、燒心、噯氣、腹痛、食欲減退等均有一定療效，尤以治療三周后的療效突出，證明該藥可作為消化道疾病緩解改善癥狀藥物供臨床應(yīng)用。本試驗(yàn)結(jié)果提示治療3周后綜合評(píng)價(jià)及各臨床癥狀緩解方面均較治療1周為佳，兩組治療有效率有顯著差異P<0.01。說(shuō)明使用該藥療程至少不少于3周為宜。

4.2 王香月、廖振爾對(duì)胃加強(qiáng)-G治療非潰瘍性消化不良的臨床觀察

病例選擇：具有慢性腹部疼痛，飽脹燒心、反酸、噯氣、納差、惡心及嘔吐等癥狀，病程1年以上，經(jīng)纖維胃鏡檢查示胃粘膜基本正常，或僅有慢性淺表性胃炎、十二指腸炎，排除了靡爛潰瘍及腫瘤等器質(zhì)性病變。實(shí)驗(yàn)室、B超、X線檢查未發(fā)現(xiàn)肝、膽、胰器質(zhì)性病變。兩組病人均無(wú)患有心血管、腎臟疾患。兩組病人共40例，分為治療組與對(duì)照組各20例，年齡25～50歲，其中治療組男18例，女22例；對(duì)照組男女各10例；兩組性別、年齡相仿。

用藥方法：治療組給予胃加強(qiáng)-G 800mg，每日3次，餐前半小時(shí)口服，對(duì)照組給予胃復(fù)安10mg，每日3次，餐前半小時(shí)口服，整個(gè)療程4周。

結(jié)果及討論：本組應(yīng)用胃加強(qiáng)-G治療非潰瘍性消化不良病人，臨床觀察表明有不同程度的療效，尤對(duì)緩解上腹疼痛、飽脹、噯氣、反酸、燒心等癥狀效果顯著，經(jīng)治療前后的血常規(guī)及肝、腎功能檢查，未見有明顯紅、白細(xì)胞減少及肝、腎功能損害等副反應(yīng)，亦無(wú)出現(xiàn)明顯口干、心跳腹瀉或便秘表現(xiàn)，而胃復(fù)安對(duì)非潰瘍性消化不良的癥狀改善也有不同程度的療效，但常見的副反應(yīng)有嗜睡以及錐體外系癥狀而限制了其應(yīng)用。因此，胃加強(qiáng)-G作為治療非潰瘍性消化不良是有效的，值得臨床推廣應(yīng)用。

4.3 對(duì)消化性潰瘍的治療

經(jīng)過(guò)日本名古屋大學(xué)內(nèi)科、國(guó)立京都醫(yī)院、新瀉地區(qū)8個(gè)醫(yī)院（新瀉大學(xué)醫(yī)學(xué)系第三內(nèi)科、新瀉市民醫(yī)院、田代消化系統(tǒng)�？漆t(yī)院、長(zhǎng)岡紅十字醫(yī)院、厚生連長(zhǎng)岡中央綜合醫(yī)院、立川綜合醫(yī)院、信樂(lè)園醫(yī)院、縣立治癌中心新瀉醫(yī)院）、國(guó)內(nèi)廣東省人民醫(yī)院等，對(duì)消化性潰瘍141例觀察結(jié)果，總有效率未85.3％。

4.4 對(duì)各種胃炎的治療

日本新瀉地區(qū)8個(gè)醫(yī)院用此藥治療急、慢性胃炎36例，男22例，女14例，年齡39～60歲，平均年齡為44歲。出血性胃炎14例，靡爛性胃炎18例，淺表性胃炎4例，用藥前經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查確診。用藥3，7，14天后復(fù)查，于用藥后1～2周進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查，最后判斷用藥2周后作內(nèi)窺鏡圖片分析。

    經(jīng)臨床試用觀察表明：慢性胃炎的治療, 吉法酯第1周改善率達(dá)60％, 第4周改善率達(dá)85％。急性糜爛性胃炎并發(fā)出血的治療全部消失, 顯著改善率85％, 心窩痛、食欲不振、嘔吐等臨床癥狀消失率達(dá)100％。對(duì)急慢性胃粘膜病變出血, 改善率為87％。對(duì)消化性潰瘍的治療, 治愈率達(dá)90％, 其中顯效率為82.5％。十二指腸潰瘍總有效率為91.2％，其中顯效率達(dá)85.3％。適用于胃遺瘍, 十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、空腸潰瘍、胃莊攣、胃灼熱、結(jié)腸炎和消化不良癥等胃腸疾病。

5.國(guó)內(nèi)外上市情況

吉法酯片能調(diào)整胃腸機(jī)能，加強(qiáng)胃腸粘膜保護(hù)作用，具有節(jié)制胃酸，消除胃痛，消除飽滯，除胃氣去胃脹，幫助消化的作用，可用于胃灼熱，胃腸脹氣及消化不良等胃腸疾病，對(duì)急性胃粘膜損害亦有保護(hù)作用，其主要成分吉法酯最初由卷心菜分離所得，后由Adami等合成而得。日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)社上市銷售，于2001年4月進(jìn)口，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為：X20010139，H20040173，該藥兼具有治療，預(yù)防作用。

除有日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)社進(jìn)口外暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)上市。

【技術(shù)工藝】

1. 吉法酯原料

1.1 工藝路線

吉法酯的合成有3步反應(yīng)1步精制：

第一步：反式-橙花叔醇與原乙酸三乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)。

    第二步：中間體酯在堿性條件下水解生成酸。

    第三步：中間體酸與香葉醇進(jìn)行酯化反應(yīng)生成吉法酯。

    精制：采用新技術(shù)，對(duì)吉法酯粗品進(jìn)行純化，即節(jié)省溶劑又提高了收率，更能有效地去除油狀物內(nèi)的可溶性雜質(zhì)。

1.2 物料和試劑

    起始物料：反式-橙花叔醇、香葉醇、原乙酸三乙酯。

    化學(xué)試劑：乙酸乙酯、乙醇、異丁酸、氯化鈉、氫氧化鉀、無(wú)水硫酸鈉、濃硫酸、二甲苯、正己烷等。

1.3 晶型問(wèn)題

該產(chǎn)品為淡黃色油狀物，無(wú)晶型問(wèn)題。

1.4 雜質(zhì)研究

主要考察反應(yīng)起始物料香葉醇、反式橙花叔醇、原乙酸三乙酯和2個(gè)中間體。控制單個(gè)雜質(zhì)小于0.1%，總雜小于1.0%。

1.5 異構(gòu)體研究

    本品為順?lè)串悩?gòu)，需要控制異構(gòu)體的比例，采用氣相色譜法參照日本藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，限定了異構(gòu)體比例的范圍。

2. 吉法酯軟膠囊

2.1 制劑處方

由于原料為油狀物不溶于水，適合作成軟膠囊。

所用輔料為：甘油、乙基-對(duì)羥基安息香酸酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、明膠等。

2.2 制劑工藝

軟膠囊常規(guī)工藝。

2.3 雜質(zhì)研究

主要考察原料合成的中間體和起始物料，本品為酯其水解產(chǎn)為為原料合成的中間體�？刂茊蝹�(gè)雜質(zhì)小于0.1%，總雜小于1.0%。

3.吉法酯片

3.1 制劑處方

由于原料為油狀物不溶于水，采用硅鋁酸鎂進(jìn)行吸附后壓片。

所用輔料為：硅鋁酸鎂、微晶纖維素、乳糖等。

3.2 制劑工藝

片常規(guī)工藝。

3.3 雜質(zhì)研究

主要考察原料合成的中間體和起始物料，本品為酯其水解產(chǎn)為為原料合成的中間體�？刂茊蝹�(gè)雜質(zhì)小于0.1%，總雜小于1.0%。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

經(jīng)過(guò)9年的細(xì)致研究，本公司在國(guó)內(nèi)率先突破了油狀物原料藥吉法酯合成及純化問(wèn)題，解決了異構(gòu)體比例控制難題。主要工藝特點(diǎn)：

1.采用先進(jìn)的ZF技術(shù)，突破了油狀原料藥的分離純化難題，提高了收率，避免了傳統(tǒng)柱分離所產(chǎn)生的固體硅膠廢物處理問(wèn)題和大量的有機(jī)溶劑消耗。

2.吉法酯為順?lè)串悩?gòu)體的混合物，本工藝解決了其異構(gòu)體比例控制難題。

3.吉法酯片和軟膠囊的處方工藝，嚴(yán)格按照日本原研進(jìn)行研究，可以做到一致性。

    本公司已經(jīng)完成吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊的工藝研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究，可以對(duì)外進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，提供申報(bào)資料，并進(jìn)行工藝轉(zhuǎn)讓交接。