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【原研企業(yè)】阿斯利康制藥

【注冊分類】化藥3+4類

【規(guī)    格】0.25g

【適 應(yīng) 癥】

適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

【項(xiàng)目簡介】

 1.主要化學(xué)成分

    吉非替尼化學(xué)名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₂₂H₂₄ClFN₄O₃

分子量：446.90

    CAS號：184475-35-2

    化合物專利96193526.X 于2016年4月過期。

2.適應(yīng)癥

    本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

    對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

    對于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明: 基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。

3.藥理毒理

    吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。

    吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

毒理學(xué)研究

    非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復(fù)極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。

致癌，致畸和生殖毒性

    未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析（細(xì)菌和體外哺乳動物細(xì)胞）和裂解試驗(yàn)(體外哺乳動物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn))中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。

    在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍），可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響 ，導(dǎo)致黃體量下降。

在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。

    當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。

    在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

4.國內(nèi)外上市情況

吉非替尼由英國阿斯利康制藥公司開發(fā)。2002年首次于日本上市，2005年我國批準(zhǔn)進(jìn)口用于治療不適合化療的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。

除有阿斯利康制藥進(jìn)口外暫無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)上市。

【技術(shù)工藝】

1. 吉非替尼原料

    起始物料：3.4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、3-氯-4-氟苯胺、N-(3-氯丙基）嗎啡啉。包括4步化學(xué)反應(yīng).

    化學(xué)試劑：DMF、草酰氯、三氯甲烷、碳酸氫鈉、異丙醇、氫氧化鈉、甲醇、鹽酸、碳酸鉀、碘化鉀、異丙醚、無水乙醇等。

我們開發(fā)的為無水合物單一晶型。

2. 吉非替尼片

按照原研究工藝采用濕法制粒。由于原料不溶于水，所以對制劑所用原料粒徑有嚴(yán)格控制，具體參數(shù)略。

所用輔料為：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。

采用胃溶性薄膜衣：羥丙甲纖維素、聚乙二醇300、二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃等。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

    本公司掌握先進(jìn)的吉非替尼片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價。同時可提供吉非替尼片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。