Imatinib Mesylate Tablets; Imatinib Mesylate Capsules

【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 0.1g

【適 應(yīng) 癥】

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(CML)的加速期、急變期或α-干擾素治療失敗后的慢性期。用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼，化學(xué)名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。

2.藥理毒理

    伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血�。�CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。

    此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導(dǎo)的細胞行為。

胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

    臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機制產(chǎn)生耐藥性。。

3.藥代動力學(xué)

     伊馬替尼的藥代動力學(xué)是在25~1000mg劑量范圍，在單劑量和達穩(wěn)態(tài)后評價的。

    伊馬替尼劑量在25~1000mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達穩(wěn)態(tài)時為1.5~2.5倍。成人人群藥代動力學(xué)研究表明，性別對藥代動力學(xué)無影響，體重的影響也可略而不計。

    吸收

    膠囊劑的平均絕對生物利用度為98％，口服一次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動在40~60％之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率輕微降低（Cmax減少11％，tmax延后），AUC略減少（7.4%）。

    分布

    約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容積為4.9 L / kg體重，但紅細胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。

    代謝

    人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝（見藥物相互作用）。

    排泄

    伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥（尿中5％，大便中20％），其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。

4.用法用量

    治療應(yīng)由對慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行。

    甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進餐時服用，并飲一大杯水，通常成人每日一次。

    不能吞咽藥片的病人，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml, 400mg約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液, 一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。

    CML病人的治療劑量

    成人

    對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg／日，急變期和加速期患者為600mg／日。

    只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。

  沒有嚴重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400mg／日增加到600mg／日，或從600mg／日增加到800mg／日（400mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)消失。

    GIST病人的治療劑量

    對不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日。在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400mg／日增加到600mg／日。

    治療時間

    對于GIST病人，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進展。

5.生產(chǎn)企業(yè)

瑞士諾華制藥、江蘇豪森、石藥歐意、正大天晴。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

甲磺酸伊馬替尼是一類抑制細胞增殖的信號傳導(dǎo)抑制劑，由瑞士諾華制藥公司研制，臨床上用于治療慢性粒細胞白血�。�CML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。

    伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血�。�CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。

    此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導(dǎo)的細胞行為。

胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

該藥已在我國、加拿大、瑞 士、澳大利亞、韓國等40多個國家上市。。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的甲磺酸伊馬替尼片、膠囊制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：（片）甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、無水硅膠、硬脂酸鎂等；（膠囊）甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無水硅膠、、硬脂酸鎂等。

制備工藝：（片）濕法制粒、干燥、總混、壓片、包衣；過篩、混勻、裝膠囊。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進的甲磺酸伊馬替尼片、膠囊制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供甲磺酸伊馬替尼片、膠囊的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。