Capecitabine Tablets

【原研企業(yè)】羅氏制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】 0.15g、0.5g

【適 應(yīng) 癥】

結(jié)腸直腸癌：當(dāng)建議轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者單用氟嘧啶治療時(shí)，卡培他濱可用作一線治療。與單用5-FU/LV相比，聯(lián)合化療對(duì)延長(zhǎng)生存期有利。卡培他濱單一治療沒有證明比5-FU/LV延長(zhǎng)生存期有利。用卡培他濱取代聯(lián)合化療中的5-FU/LV尚未得到足夠研究以確保安全性或維持生存期。

乳腺癌聯(lián)合治療：卡培他濱與多西他賽聯(lián)合用于治療包括蒽環(huán)類抗生素化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

乳腺癌單一治療：卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對(duì)紫杉醇和一種包括蒽環(huán)類抗生素化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幫瑫r(shí)不能使用蒽環(huán)類抗生素治療(例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg/m²阿霉素或阿霉素同類物)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥定義為治療期間疾病繼續(xù)進(jìn)展，完成含有蒽環(huán)類抗生素的輔助治療方案后有或無初始緩解，或6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為卡培他濱，化學(xué)名稱為5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞（嘧啶核）苷。

2.藥理毒理

    藥理作用

    正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產(chǎn)物通過二種不同機(jī)制引起細(xì)胞損傷。首先，FdUMP及葉酸協(xié)同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結(jié)合形成共價(jià)結(jié)合的三重復(fù)合物。這種結(jié)合抑制2’- 脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細(xì)胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉(zhuǎn)錄酶可能會(huì)在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯(cuò)誤地編入FUTP。這種代謝錯(cuò)誤將會(huì)干擾RNA的加工處理和蛋白質(zhì)的合成。

    毒理研究

    還沒有足夠多的研究來研究卡培他濱致癌潛力�？ㄅ嗨麨I在體外不引起細(xì)菌（艾姆斯氏試驗(yàn)）或哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國倉鼠V79/HPRT基因突變分析）突變。卡培他濱在體外對(duì)人外周血淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內(nèi)（微核試驗(yàn)）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細(xì)菌和酵母的突變，還在小鼠體內(nèi)的微核試驗(yàn)中引起染色體異常。

    在小鼠的生育能力和總的繁殖表現(xiàn)的研究中，口服卡培他濱劑量760mg/kg/天擾亂了動(dòng)情期并結(jié)果引起生育能力下降。在妊娠小鼠中，在這個(gè)劑量沒有胚胎存活。動(dòng)情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個(gè)試驗(yàn)中引起了雄性的退化改變，包括精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)目的減少。在單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，對(duì)小鼠的這個(gè)劑量引起5’-DFUR的AUC值大約是患者使用每日建議劑量時(shí)相應(yīng)值的0.7倍。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    卡培他濱在體外相對(duì)無細(xì)胞毒性。該藥在體內(nèi)在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）。

    生物活化：卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5’-DFCR轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5’-DFUR水解為5-FU。人體有許多組織表達(dá)胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達(dá)這種酶的濃度高于周圍正常組織。

    在結(jié)腸直腸腫瘤及毗連健康組織的藥代動(dòng)力學(xué)：結(jié)腸直腸癌患者手術(shù)前口服7天卡培他濱后，結(jié)腸直腸腫瘤相對(duì)毗連組織的5-FU濃度的中位比率為2.9（從0.9到8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進(jìn)行評(píng)估，也沒有與用5-FU輸液進(jìn)行比較。

    人體藥代動(dòng)力學(xué)：卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)在大約200例癌癥患者中得到評(píng)估，劑量范圍是500-3500mg/m²/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5’-DFCR的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比，并且不隨時(shí)間的流逝而變化。然而5’-DFUR及5-FU藥時(shí)曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，而第14天5-FU的AUC比第一天高34%。母體卡培他濱和5-FU的消除半衰期均大約為3/4小時(shí)。5-FU的最大血藥濃度及AUC在患者之間的變異性大于85%。

吸收，分布，代謝和排泄：卡培他濱大約在1.5小時(shí)（T_max）達(dá)到血藥峰濃度，稍后（2小時(shí)）5-FU達(dá)到峰濃度。食物會(huì)降低卡培他濱的吸收率及吸收程度平均C_max和AUC_0-∝分別降低60%和35%。食物同時(shí)也分別降低5-FU的C_max和AUC_0-∝43%和21%。食物還使卡培他濱及5-FU的T_max延遲1.5小時(shí)。

    卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于60%，與濃度無關(guān)�？ㄅ嗨麨I主要與人白蛋白結(jié)合（大約35%）。

    卡培他濱在酶的作用下大量代謝為5-FU。二氫嘧啶脫氫酶再將卡培他濱代謝產(chǎn)物5-FU氫化為毒性低得多的5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH₂）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將FUPA裂解為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。

    卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱95.5%出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6%）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是FBAL，占所用劑量的57%。約3%的藥物以原形從尿中排泄。

    在26位實(shí)體腫瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床研究，用以評(píng)估卡培他濱對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)的影響以及多西他賽對(duì)卡培他濱藥代動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)卡培他濱對(duì)多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)（C_max和AUC）沒有影響，而多西他賽對(duì)卡培他濱及5-FU前體5’-DFUR的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。

4.用法用量

    卡培他濱的建議劑量是口服1250mg/m²一天2次（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/ m²）治療2周后停藥1周，3周為一個(gè)療程�？ㄅ嗨麨I片劑應(yīng)在餐后30分鐘內(nèi)用水吞服。表8列出了按體表面積計(jì)算的每日總劑量和每個(gè)劑量需要服用的藥片數(shù)量。

5.生產(chǎn)企業(yè)

羅氏制藥、齊魯制藥、正大天晴、江蘇恒瑞。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

卡培他濱由羅氏制藥研制的抗腫瘤藥，是第一種可口服并經(jīng)腫瘤激活，具有選擇性抗腫瘤作用的藥物�？诜�后，可完整地通過胃腸壁，并通過肝臟的羰酸酯酶代謝為5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(5'-DFCR)，然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)，最后經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP，該酶在腫瘤組織中的濃度較高）轉(zhuǎn)化為5-FU。由于本品與其代謝物5'-DFCR和5'-DFUR并不具有殺傷細(xì)胞特性，代謝產(chǎn)物5-FU對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒作用，從而提高了局部部位藥物濃度而使抗腫瘤作用增加，降低常見的受影響器官的藥物濃度而使全身毒性減輕。

卡培他濱片1998年首次在瑞士上市，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，后在澳大利亞上市，適應(yīng)癥為直腸癌、結(jié)腸癌，2001年FDA批準(zhǔn)本品上市，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的卡培他濱片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：卡培他濱、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂等。

制備工藝：濕法制粒、干燥、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的卡培他濱片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供卡培他濱片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。