“雷奈酸鍶顆�！狈轮扑幖耙恢滦栽u(píng)價(jià)

Strontium Ranelate Granules

【原研企業(yè)】法國(guó)Les Laboratoires Servier Industrie

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī) 格】2g

【適應(yīng) 癥】

用于治療絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松以降低椎骨及髖骨骨折的發(fā)生。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

本品主要成份為雷奈酸鍶，其化學(xué)名為5-[雙(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二鍶鹽八水合物。

2.藥理毒理

    雷奈酸鍶通過抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成雙重作用機(jī)制發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用，在多種動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示雷尼酸鍶可以抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成，能夠增加骨量和骨密度，提高骨骼強(qiáng)度，改善骨的抵抗性。
    正常雌雄小鼠服用200、600或1800mg/kg/d（即：0.78、2.34或7.01 mmol Sr2+/kg/d）的雷尼酸鍶104周。長(zhǎng)期使用雷尼酸鍶治療并未增加雌雄小鼠的類骨質(zhì)厚度，對(duì)骨礦化過程未造成不良影響。給小鼠喂食雷尼酸鍶1250 mg/kg/d、2500 mg/kg/d、5000 mg/kg/d共52周時(shí)，在5000 mg/kg/d劑量時(shí)出現(xiàn)骨和牙齒軟化（包括切牙碎裂），骨樣組織堆積，相應(yīng)的骨內(nèi)鍶含量7-9%。小鼠在2500 mg/kg/d 52周或1800 mg/kg/d 104周實(shí)驗(yàn)中發(fā)生尿路結(jié)石（由鍶、草酸、磷酸組成）和炎癥反應(yīng)，膀胱壁水腫和/或膀胱黏膜增生，在雄性小鼠中更普遍。這種現(xiàn)象未在其他物種動(dòng)物發(fā)現(xiàn)，原因可能是因?yàn)樾∈竽蛞褐辛姿岷筒菟岬乃礁哂谄渌N類動(dòng)物，易形成尿路結(jié)石。
    在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)的非臨床文件中，未發(fā)現(xiàn)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的作用。
    給正常猴每日管飼100mg/kg 、275 mg/kg和750 mg/kg的雷尼酸鍶26周，類骨質(zhì)總量有增加的趨勢(shì)，但骨礦物質(zhì)沉積率和類骨質(zhì)厚度不受影響，因此雷尼酸鍶對(duì)骨礦化過程無不良影響。但給未進(jìn)行卵巢切除的猴服用藥物2x 625 mg/kg/d 52周時(shí)在雄性和雌性猴中發(fā)現(xiàn)骨礦化延遲。在這些研究中都未發(fā)現(xiàn)骨力學(xué)性能的損害。未行卵巢切除術(shù)的猴在肱骨中的濃度高于臨床使用時(shí)髂骨中的濃度不足2-3倍，以及猴腰椎中濃度高出2-3倍時(shí)發(fā)生骨礦化延遲。
    從對(duì)大鼠、小鼠和猴子重復(fù)劑量毒性研究得到雷尼酸鍶長(zhǎng)期毒性作用的結(jié)果來看，主要的發(fā)現(xiàn)是出現(xiàn)劑量相關(guān)的骨和牙齒毒性，是由于放大的藥理學(xué)作用所致。其他方面未發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注的毒性。
    只要骨鍶濃度低于引起骨毒性的量，在治療過程中沒有骨毒性增加的指征。沒有證據(jù)說明骨毒性會(huì)隨著治療時(shí)間的增加而增加，只要骨中鍶的含量低于引起骨毒性的量。
    在研究中未發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶具有潛在的遺傳毒性。
    在小鼠致癌研究中，在所有組中的死亡率是低的（雄性6-14%，雌性18-28%）。統(tǒng)計(jì)分析顯示，四種腫瘤類型有明顯的增加，淋巴細(xì)胞淋巴瘤僅在雌性中劑量組出現(xiàn)，肝細(xì)胞腺瘤僅在雄性中出現(xiàn)，卵巢腺瘤及細(xì)支氣管肺泡腺瘤和癌組合在雄性中出現(xiàn)，但認(rèn)為這些腫瘤與治療無關(guān)。
    在大鼠的主要致癌性研究中，沒有證據(jù)說明LD和HD雄性大鼠的C細(xì)胞癌的發(fā)生率增加與雷尼酸鍶治療相關(guān) ，并且人與大鼠在降鈣素調(diào)節(jié)方面有所不同，例如大鼠隨年齡增加降鈣素增加，而在人類隨著年齡增加出現(xiàn)相反的情況。因此腫瘤的發(fā)生與臨床相關(guān)性極小。
    在大鼠（覆蓋全部生育過程）和兔子（segment II）進(jìn)行了研究。研究結(jié)果表明雷奈酸鍶對(duì)雄性動(dòng)物生殖力無影響。在母體或通過吃奶接觸該藥，骨的發(fā)育受損害是主要的發(fā)現(xiàn)。鍶累積在大鼠乳液中，在吸乳后F1代乳鼠的血漿濃度比治療組母親高2倍。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

雷奈酸的吸收、分布和血漿蛋白結(jié)合率都較低。在動(dòng)物和人體中都無雷尼酸的積累和代謝現(xiàn)象。吸收的雷尼酸通過腎臟很快的就被清除�？诜�2克雷尼酸鍶，吸收后生物利用度大約為25％（范圍19-27％），口服2克后3-5小時(shí)血漿濃度達(dá)到最高，2周治療后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。鍶與人血清蛋白結(jié)合率較低（25％）而與骨組織有高親和力。鍶的清除與時(shí)間和劑量相關(guān)。鍶的半衰期為60小時(shí)。鍶通過腎臟與胃腸道途徑排泄。

4.用法用量

將袋中的顆粒放在一杯水中混勻后服用，每天一次，一次2g。

5.生產(chǎn)企業(yè)

法國(guó)Les Laboratoires Servier Industrie。

6.專利情況

未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

雷奈酸鍶是由雷奈酸和非放射性二價(jià)鍶兩部分組成。由于鍶的生物利用度和鍶與有機(jī)部分高比例的關(guān)系，雷奈酸鍶是從20種不同的鹽中挑選出來的，由法國(guó)Les Laboratoires Servier Industrie研制生產(chǎn)，2004年在歐洲上市，規(guī)格2g（以鍶計(jì)，每袋重4g），商品名PRORELOS和SOOEOR。批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為"治療更年期后骨質(zhì)疏松癥以減少脊椎和髖部骨折的危險(xiǎn)性"。用法用量為"每日1次，每次一袋（2g）"。
目前，法國(guó)Les Laboratoires Servier Industrie生產(chǎn)的雷奈酸鍶干混懸劑已進(jìn)口我國(guó)，顆粒尚在辦理進(jìn)口注冊(cè)。