Linezolid Tablets

【原研企業(yè)】輝瑞制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 600mg

【適 應(yīng) 癥】

本品用于治療由特定微生物敏感株引起的下列感染：

院內(nèi)獲得性肺炎，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）或肺炎鏈球菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎。

社區(qū)獲得性肺炎，由肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性肺炎，包括伴發(fā)的菌血癥，或由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）引起的社區(qū)獲得性肺炎。

復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。尚無利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。

非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染，由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）或化膿性鏈球菌引起的非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染，包括伴發(fā)的菌血癥。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成分為利奈唑胺，其化學(xué)名稱為(S)-N[[3-[3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。

2.藥理毒理

藥理作用

利奈唑胺屬于惡唑烷酮類合成抗生素，可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。利奈唑胺與細(xì)菌 50S亞基的23S核糖體RNA上的位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止形成功能性70S始動復(fù)合物，后者為細(xì)菌繁殖過程中非常重要的組成部分。時(shí)間－殺菌曲線研究的結(jié)果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑。利奈唑胺為大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。

體外研究顯示23S rRNA的點(diǎn)突變與利奈唑胺耐藥性產(chǎn)生有關(guān)。臨床用藥過程中，對萬古霉素耐藥的屎腸球菌對利奈唑胺產(chǎn)生耐藥的報(bào)告曾有發(fā)表。在一項(xiàng)報(bào)告中，有萬古霉素與利奈唑胺耐藥的屎腸球菌醫(yī)院內(nèi)傳播的情況。 另有一項(xiàng)在利奈唑胺的臨床用藥過程中發(fā)生了（甲氧西林耐藥）金黃色葡萄球菌耐藥的報(bào)告。這些微生物對利奈唑胺的耐藥與其23S rRNA中的點(diǎn)突變（2576位鳥嘌呤被胸腺嘧啶取代）有關(guān)。通過染色體基因編碼23S rRNA或核糖體蛋白（L3和L4）突變而對噁唑烷酮耐藥的微生物通常對利奈唑胺有交叉耐藥性。由甲基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的葡萄球菌對利奈唑胺耐藥也有報(bào)道。這種耐藥性是由cfr基因（氟氯霉素抗性基因）介導(dǎo)的，該基因所在質(zhì)粒可在葡萄球菌間轉(zhuǎn)移。

與其他抗菌藥物的相互作用

體外研究顯示利奈唑胺與萬古霉素、慶大霉素、利福平、亞胺培南-西司他汀、氨曲南、氨芐西林或鏈霉素具有相加作用或無關(guān)。

體外試驗(yàn)和臨床應(yīng)用結(jié)果均表明，本品對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：

需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌：

屎腸球菌（僅指萬古霉素耐藥的菌株）

金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）

無乳鏈球菌

肺炎鏈球菌

化膿性鏈球菌

下列菌株中至少90%的菌株體外最低抑菌濃度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范圍，該數(shù)據(jù)僅為體外研究資料，其臨床意義尚不明確，尚未通過充分的及嚴(yán)格對照的臨床研究證實(shí)利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。

需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌

糞腸球菌（包括萬古霉素耐藥的菌株）

屎腸球菌（萬古霉素敏感的菌株）

表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）

溶血葡萄球菌

草綠色鏈球菌

需氧的和兼性的革蘭陰性致病菌

多殺巴斯德菌

毒理研究

遺傳毒性

利奈唑胺基因突變試驗(yàn)（Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)）、體外非常規(guī)DNA合成（UDS）試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內(nèi)微核試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)其致畸和致突變的潛在可能。

生殖毒性

利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當(dāng)對成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的劑量給藥時(shí)（根據(jù)AUC推算，該劑量相當(dāng)于或大于人類的給藥劑量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導(dǎo)的。受影響的精細(xì)胞包含形態(tài)和定向異常的線粒體，并且是沒有活力的。觀察到的附睪中上皮細(xì)胞的肥大和增生，與生殖力的降低有關(guān)。犬中未見相似的附睪變化。

未成年雄性大鼠在性發(fā)育的絕大部分時(shí)期給予利奈唑胺（50mg/kg/天，從出生的第7~36天；100mg/kg/天從出生的37~55天，按平均的AUC推算，相當(dāng)于人類3個(gè)月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍），發(fā)現(xiàn)可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生仔早期（相當(dāng)于受孕第6天至產(chǎn)后第5天）、新生仔期（產(chǎn)后5至21天）、或未成年期（產(chǎn)后22天至35天）的藥物暴露觀察中，未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22天至35天給藥，觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態(tài)的改變。

根據(jù)AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分別在利奈唑胺的暴露量相當(dāng)于預(yù)期人體暴露量的6.5倍（小鼠）、或相當(dāng)（大鼠）或0.06倍（家兔）時(shí)，未見致畸作用。但是可見胚胎與胎仔毒性。

在小鼠中，僅在導(dǎo)致母體毒性（臨床癥狀和體重增量降低）的劑量下才發(fā)現(xiàn)胚胎和胎仔毒性。在劑量為450mg/kg/天（根據(jù)AUC推算，相當(dāng)于估測的人體暴露水平的6.5倍）時(shí)，可見著床后胚胎死亡增加，包括整窩丟失、胎仔體重降低、肋軟骨融合的發(fā)生率增加。  

在大鼠中，在劑量為15和50mg/kg/天（根據(jù)AUC推算，暴露水平約分別相當(dāng)于估測的人體暴露量的0.22倍）時(shí)可見輕度胎仔毒性。出現(xiàn)的影響包括胎仔體重降低、胸骨骨化程度降低，后者是經(jīng)常伴隨胎仔體重降低發(fā)生的現(xiàn)象。在劑量為50mg/kg/天時(shí)，可見輕微母體毒性，表現(xiàn)為體重增量減少。

在家兔中，只有在給藥劑量為15mg/kg/天（按AUC推算，相當(dāng)于估測的人體暴露量的0.06倍）、出現(xiàn)母體毒性時(shí)（出現(xiàn)臨床體征、體重增量減少與攝食量降低），才出現(xiàn)胎仔體重降低。

在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量），產(chǎn)后1－4天存活的幼仔數(shù)減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時(shí)交配，可見未著床胚胎數(shù)的增加。

利奈唑胺及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)脯乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的濃度與母體血漿相似。尚不清楚利奈唑胺是否經(jīng)人乳汁分泌。

致癌性

未進(jìn)行動物的終生生存研究以評估利奈唑胺的潛在致癌性。

其他

在未成年和成年的大鼠和犬中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。對骨髓抑制的作用與時(shí)間和劑量相關(guān)，動物研究中表現(xiàn)為骨髓細(xì)胞減少血細(xì)胞生成減少、脾臟和肝臟的髓外血細(xì)胞生成減少，以及外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結(jié)和脾臟出現(xiàn)淋巴組織缺失。總之，淋巴組織的征象與可能觀察到的食欲減少、體重減輕和抑制體重增加相關(guān)。

大鼠連續(xù)6個(gè)月經(jīng)口給予利奈唑胺，80mg/kg/天劑量組雄性動物可見坐骨神經(jīng)出現(xiàn)不可逆的、輕微到輕度的軸變性；該劑量組在3個(gè)月中期尸檢時(shí)也發(fā)現(xiàn)1只雄性動物出現(xiàn)坐骨神經(jīng)輕微變性。對灌流固定組織進(jìn)行敏感的形態(tài)學(xué)評估以研究視神經(jīng)退變的證據(jù)。在給藥6個(gè)月后，2只雄性大鼠可見輕微到中度的視神經(jīng)退變，但由于該異常發(fā)現(xiàn)為急性改變，且分布不對稱，因此其與藥物的直接相關(guān)性尚不明確。顯微檢查發(fā)現(xiàn)的這種神經(jīng)退變與老年大鼠自發(fā)性單側(cè)視神經(jīng)退變相似，可能是常見的背景性改變的加劇。

上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當(dāng)。對血象和淋巴系統(tǒng)的作用雖然在某些研究的恢復(fù)期內(nèi)未能完全恢復(fù)，但是是可逆的。

3.藥代動力學(xué)

    吸收：口服給藥后，利奈唑胺吸收快速而完全。給藥后約1－2小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%。所以，利奈唑胺口服或靜脈給藥無需調(diào)整劑量。

利奈唑胺的給藥無須考慮進(jìn)食的時(shí)間。當(dāng)利奈唑胺與高脂食物同時(shí)服用時(shí)，達(dá)峰時(shí)間從1.5小時(shí)延遲至2.2小時(shí)，峰濃度約下降17%。然而總的暴露量指標(biāo)AUC_0－∞值在兩種情況下是相似的。

分布：動物與人的藥代動力學(xué)研究均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結(jié)合率約為31%且為非濃度依賴性。在健康志愿者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)利奈唑胺的分布容積平均為 40－50L。

在研究利奈唑胺多次給藥的I期臨床研究中，對有限例數(shù)的健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進(jìn)行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率為1.2比1；在汗液與血漿中的比率為0.55比1。

代謝： 利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產(chǎn)生兩個(gè)無活性的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羥乙基氨基乙酸代謝物（B）。在體外，推測代謝產(chǎn)物A是通過一個(gè)酶途徑形成，而代謝產(chǎn)物B通過非酶介導(dǎo)的化學(xué)氧化機(jī)制形成。體外研究表明利奈唑胺可能有極低程度的代謝由人類細(xì)胞色素酶P450介導(dǎo)。但是，利奈唑胺的代謝途徑仍沒有完全明確。

排泄：非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時(shí)，約有30%的藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產(chǎn)物B的形式、10%以代謝產(chǎn)物A的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低（平均為40ml/分鐘），提示有腎小管網(wǎng)的重吸收。事實(shí)上，糞便中無利奈唑胺，大約有6%和3%的藥物分別以代謝產(chǎn)物B和A的形式出現(xiàn)在糞便中。

隨著利奈唑胺劑量的增加，可觀察到利奈唑胺輕微的非線性清除，表現(xiàn)為在高濃度時(shí)利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低。然而，清除率的變化很小，不足以影響利奈唑胺的表觀消除半衰期。

4.用法用量

本品治療感染的推薦劑量見表 1。

表 1   利奈唑胺推薦劑量 

    *指由特定病原體引起的感染

†未滿7天的新生兒：大多數(shù)出生未滿7天的早產(chǎn)兒（孕齡未滿34孕周）對利奈唑胺的系統(tǒng)清除率較足月兒和其他大嬰兒低，且AUC值更大。這些新生兒的初始劑量應(yīng)為10mg/kg每12小時(shí)給藥，當(dāng)臨床效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮按劑量10mg/kg每8小時(shí)給藥。所有出生7天或以上的新生兒應(yīng)按10mg/kg每8小時(shí)的劑量給藥。

‡口服劑量指利奈唑胺片劑或利奈唑胺口服混懸劑。

MRSA感染的成年患者應(yīng)采用利奈唑胺600mg每12小時(shí)一次進(jìn)行治療。

在有限的臨床經(jīng)驗(yàn)中，6例兒童患者中的5例（83％），利奈唑胺對其感染的革蘭陽性病原體的最低抑菌濃度為4μg/ml，經(jīng)利奈唑胺治療后臨床痊愈。然而，與成人相比，兒童患者的利奈唑胺清除率和全身藥物暴露量（AUC）的變化范圍更寬。當(dāng)兒童患者的臨床療效未達(dá)到最佳時(shí)，尤其是對于利奈唑胺最低抑菌濃度為4μg/ml 的病原體，在做療效評估時(shí)應(yīng)考慮其較低的全身暴露藥量、感染部位及其嚴(yán)重程度以及其基礎(chǔ)疾病。

在對照臨床研究中，研究方案所設(shè)定的治療所有感染的療程均為7至28天�？偟寞煶逃芍委熱t(yī)生根據(jù)感染部位和嚴(yán)重程度及病人對治療的反應(yīng)而制訂。

當(dāng)從靜脈給藥轉(zhuǎn)換成口服給藥時(shí)無需調(diào)整劑量。對起始治療時(shí)應(yīng)用利奈唑胺注射液的患者，醫(yī)生可根據(jù)臨床狀況，予以利奈唑胺片劑或口服混懸液繼續(xù)治療。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：連云港潤眾制藥、江蘇豪森藥業(yè)。

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥。

6.專利情況

未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

利奈唑胺是由美國輝瑞公司研發(fā)的第一個(gè)用于臨床的惡唑烷酮類抗生素，對革蘭陽性菌，特別是對甲氧西林耐藥或敏感的金黃色葡萄球菌、對萬古霉素耐藥或敏感的腸球菌均有較好的抗菌活性。于2000年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，2007年在我國上市，商品名為斯沃^®（Zyvox^®），規(guī)格600mg。

利奈唑胺的抗菌活性與葡萄球菌對甲氧西林或其他藥物是否耐藥無關(guān)。它與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止形成70S始動復(fù)合物，抑制蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生抑菌作用；其獨(dú)特的作用位點(diǎn)和方式，不易與其他抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性，也不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。利奈唑胺有100%的口服生物利用度，3l%血漿蛋白結(jié)合率，成人中年齡和性別對藥動學(xué)無明顯影響，藥動學(xué)不因腎功能不全而改變，代謝產(chǎn)物對肝、腎功能無明顯影響，因此成年人、口服給藥、腎功能不全及輕、中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的利奈唑胺片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：利奈唑胺、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉乙醇酸鈉、脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的利奈唑胺片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供利奈唑胺片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。