Losartan Potassium Tablets

【原研企業(yè)】默沙東制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 25mg、50mg

【適 應(yīng) 癥】

本品適用于治療原發(fā)性高血壓。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成分為氯沙坦鉀，其化學(xué)名稱為2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1，1′ −聯(lián)苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇單鉀鹽。

2.藥理毒理

    作用機(jī)制

    血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，為強效的血管收縮劑， 在高血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內(nèi)與AT1受體結(jié)合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。同時，它還能夠刺激平滑肌細(xì)胞增殖。已證實另一種血管緊張素II受體亞型為AT2，但它對于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。

    氯沙坦為合成的、強效口服活性藥物。結(jié)合試驗和藥理學(xué)生物檢測證明它能與AT1受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物(E−3174)可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。

氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(激肽酶II)。所以，與阻斷AT1受體無直接關(guān)系的作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)或水腫(氯沙坦1.7%，安慰劑1.9%)與氯沙坦無關(guān)。

毒性研究

雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD50為2248mg/Kg(6744mg/m2)(是推薦的成人每天最大劑量的1124倍)。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000mg/Kg(3000mg/m2)和2000mg/Kg(11800mg/m2),分別是推薦成人（按50Kg體重計算）每天最大劑量的500倍和1000倍。

通過對猴子進(jìn)行三個月，大鼠和狗進(jìn)行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗來評價氯沙坦鉀的潛在毒性，未發(fā)現(xiàn)會阻礙在治療劑量水平上服藥。

給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時間分別達(dá)105周和92周時，未發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀有致癌作用。

體外堿洗脫試驗和染色體畸變試驗表明，使用相當(dāng)于人用推薦治療劑量所能達(dá)到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無直接的致突變作用。

每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀150和300mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品對生殖能力有影響。

氯沙坦鉀對大鼠胚胎和新生兒會產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度較高。

3.藥代動力學(xué)

    吸收：本品口服吸收良好，經(jīng)首過代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物；生物利用度約為33%。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在1小時及3−4小時達(dá)到峰值。本品與食物同服時，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。

分布：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率≥99%，主要是與白蛋白結(jié)合。氯沙坦的分布容積為34升。在大鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究顯示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。

    代謝：靜脈注射或口服氯沙坦后，約14%的劑量會轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。經(jīng)靜脈注射或口服14C標(biāo)記的氯沙坦鉀，循環(huán)血漿中的放射活性主要來自于氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物。試驗中，約1%的個體僅有很少量的氯沙坦轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。

除活性代謝產(chǎn)物外，也有非活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，包括丁基側(cè)鏈羥化產(chǎn)生的兩種主要代謝產(chǎn)物和少量的N-2葡萄糖醛酸四唑。

消除：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿清除率分別為600毫升/分鐘和50毫升/分鐘。腎清除率分別為74毫升/分鐘和26毫升/分鐘�？诜�氯沙坦鉀時，約4%的劑量以原形經(jīng)尿液排泄，6%的劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄�？诜�氯沙坦鉀達(dá)200mg時，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)為線性。

    口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度呈多級指數(shù)下降，終末半衰期分別為2小時和6-9小時。每日一次給藥100mg時，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中均無明顯蓄積。

    氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。人口服14C標(biāo)記的氯沙坦時，35%的放射活性出現(xiàn)在尿中，58%出現(xiàn)在糞便中。對人靜脈注射14C標(biāo)記的氯沙坦時，尿和糞便中的放射活性分別為43%和50%。

4.用法用量

    本品可同其他抗高血壓藥物一起使用。

    本品可與或不與食物同時服用。

    對大多數(shù)病人，通常起始和維持劑量為每天一次50mg。治療3至6周可達(dá)到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天一次100mg可產(chǎn)生進(jìn)一步的降壓作用。

    對血管容量不足的病人(例如應(yīng)用大劑量利尿劑治療的病人)，可考慮采用每天一次25mg的起始劑量(見注意事項)。

    對老年病人或腎損害病人包括透析的病人，不必調(diào)整起始劑量。對有肝功能損害病史的病人應(yīng)考慮使用較低劑量(見注意事項)。

5.生產(chǎn)企業(yè)

杭州默沙東制藥、印度瑞迪博士、Sandoz Gmbh、重慶科瑞、浙江華海、北京雙鶴、揚子江、北京雙吉、北京韓美。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

氯沙坦鉀是由美國默沙東公司首先開發(fā)的血管緊張素II受體拮抗劑，用于高血壓的治療，1997年進(jìn)口我國，商品名為科素亞（規(guī)格50和100mg）。

 氯沙坦為合成的、強效口服活性藥物。結(jié)合試驗和藥理學(xué)生物檢測證明它能與AT1受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物(E−3174)可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的氯沙坦鉀片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：氯沙坦鉀、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂等。

制備工藝：干法制粒、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的氯沙坦鉀片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價。同時可提供氯沙坦鉀片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。