Montelukast Sodium Oral Granules

【原研企業(yè)】默沙東制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 0.5g:4mg(以孟魯司特計)

【適 應 癥】

本品適用于1歲以上兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于2歲至5歲兒童以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。

【項目簡介】

1.化學名稱

    本品主要成份及其化學名稱為：孟魯司特鈉, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基 )苯基 ]丙基]硫] 甲基] 環(huán)丙烷乙酸鈉。

2.藥理毒理

藥理學

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是炎癥介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結合。I型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞）和其他的前炎癥細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓干細胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介導的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關的CysLTs。鼻內CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。

本品能改善哮喘炎癥的指標。本品對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結合所產生的生理效 應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。

毒理研究

急性毒性

在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2）時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50>5000mg/kg），相當于成人每日推薦劑量的25,000倍*。

長期毒性

在猴子和大鼠中試驗長達53周，而在幼猴和小鼠中則長達14周。試驗結果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性。并且使用的劑量有很大的安全范圍。當給試驗中的所有動物使用至少是對人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)毒理學指標有任何影響*。

致癌性

在大鼠口服劑量高達200mg/kg/天、用藥106周的研究，和小鼠口服劑量高達100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。

致突變性

未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V－79哺乳動物細胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應。在體外進行的大鼠肝細胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當雄性或雌性小鼠口服高達1200mg/kg（3600mg/m2）（成人每天推薦劑量的6000倍*）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導骨髓細胞染色體異常的作用。

生殖毒性

在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。

* 按成人體重50kg計

發(fā)育毒性

在對發(fā)育的毒性研究中，當給大鼠使用劑量高達400mg/kg/天和給兔使用劑量高達100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現(xiàn)與治療相關的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

3.藥代動力學

吸收

孟魯司特口服吸收迅速而完全。

在成人空腹時進行的試驗表明4mg口服顆粒與4mg咀嚼片生物等效。按AUC計算，同時服用蘋果醬或標準飲食對孟魯司特的藥代動力學沒有臨床顯著意義的影響（同或不同服蘋果醬的AUC分別為1225.7和1223.1ng•hr/ml,同或不同服標準餐的AUC分別為1191.8和1148.5 ng•hr/ml）。

分布

99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。

代謝

孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。

在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P450 3A4和2C9與孟魯 司特的代謝有關。根據(jù)體外人肝微粒體的進一步研究結果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或 2D6。

排泄

在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分�？诜�同位素標記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測出86％的放射活性，尿中測出的量<0.2%。結合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全經由膽汁排泄。

在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內，孟魯司特的藥代動力學近似線性關系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14%）。

4.用法用量

    每日一次。哮喘患者應在睡前服用。季節(jié)性過敏性鼻炎患者可根據(jù)自身的情況在需要時間服藥。

    同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的患者應每晚用藥一次。

    1歲至2歲兒童哮喘患者每天一次，每次一袋。

    2歲至5歲兒童哮喘患者/2至5歲兒童季節(jié)性過敏性鼻炎患者

    應每天服用4mg口服顆粒一袋。

5.生產企業(yè)

默沙東制藥。

6.專利情況

    未有相關專利。

7.國內外研發(fā)概況

孟魯司特鈉是由美國Merck公司開發(fā)的抗哮喘藥，于1998年2月獲美國FDA批準上市，商品名為“Singulair”，上市劑型有薄膜衣片、咀嚼片及顆粒，規(guī)格分別為10mg、5mg、4mg。隨后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德國、法國等71個國家上市。

據(jù)流行病學調查分析，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率占總人口患病率的16％，全球范圍內約有2.8億人患有不同程度的季節(jié)性哮喘病，在工業(yè)發(fā)達國家和煙草消費較高的地區(qū)表現(xiàn)得更為嚴重，5％的成年人與20％的兒童已受累這一疾病，許多人是長時間咳嗽久治不愈誘發(fā)的支氣管哮喘。
    隨著呼吸道用藥市場的快速發(fā)展，白三烯受體拮抗劑已成為腎上腺皮質激素、β-腎上腺受體激動劑的競爭性藥物。孟魯司特鈉為選擇性白三烯D4受體拮抗劑，與氣道中白三烯選擇性地結合，阻斷過敏介質的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通。此藥被“哮喘全球治療指南”最新的修訂版所收載。哮喘藥物以往主要使用甾體內化合物如去年銷售42億美金的氟替卡松，但是并不是所有的病人都適用甾體藥物，白三烯類哮喘藥物的出現(xiàn)解決了這個問題。目前上市的白三烯類哮喘藥物只有二個，市場上藥效最好的為孟魯司特鈉。Merck公司在2004年孟魯司特制劑的年銷售額為24億美金（年增長31％）。
    20世紀90年代末，默沙東公司的孟魯司特鈉片劑開始進入我國市場，商品名為“順爾寧”，隨后咀嚼片也陸續(xù)在我國上市，主要作為2～14歲兒童哮喘的預防和長期治療用藥。孟魯司特片劑于2000年已在國內醫(yī)院用于臨床，近幾年市場增長較快，平均增長率已超過了25％。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的孟魯司特鈉顆粒制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：孟魯司特鈉、甘露醇、羥丙基纖維、硬脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、總混、分裝。

【技術轉讓】

本公司掌握先進的孟魯司特鈉顆粒制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供孟魯司特鈉顆粒的仿制和申報技術服務。