Mitiglinide Calcium Tablets

【原研企業(yè)】橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社

【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規(guī)    格】 5mg、10mg

【適 應(yīng) 癥】

改善2型糖尿病餐后血糖的漂移（但僅限于飲食療法，運(yùn)動(dòng)療法效果不理想的患者，即空腹血糖126mg/dL以上，或者餐后1或2小時(shí)血糖200mg/dL以上的患者）。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為米格列奈鈣，其化學(xué)名為雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。

2.藥理毒理

藥理作用
米格列奈與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道，造成細(xì)胞去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。

毒性研究
遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有誘發(fā)基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中，在代謝活化條件下米格列奈鈣僅在1047μg/mL以上濃度時(shí)誘發(fā)基因的變異。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達(dá)到1000μg/mL時(shí)沒(méi)有誘發(fā)染色體異常，在1300μg/mL濃度下可誘發(fā)染色體異常。在使用大鼠肝細(xì)胞進(jìn)行的程序外DNA合成試驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有誘發(fā)程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有誘發(fā)染色體異�；蛞种萍忓N體形成的作用。

生殖毒性：在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，米格列奈鈣水合物對(duì)雄性親代動(dòng)物的無(wú)毒性劑量為500mg/kg/日，對(duì)雌性親代動(dòng)物為150mg/kg/日，對(duì)生殖功能的無(wú)毒性劑量為500mg/kg/日，對(duì)胚胎的無(wú)毒劑量為1500mg/kg/日。

在大鼠胚胎一胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，1000 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動(dòng)物的低血糖導(dǎo)致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內(nèi)生存率降低；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無(wú)毒性劑量為300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，80 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數(shù)母體動(dòng)物出現(xiàn)流產(chǎn)；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無(wú)毒劑量為20 mg/kg/日。在大鼠及兔試驗(yàn)中，所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。

致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有顯示出致癌作用。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

健康成年男性餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣5、10及20 mg，給藥后0.23～0.28小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度(Cmax)，半衰期(t1/2)約1.2小時(shí)。另外，以使用伏格列波糖(α-葡萄糖苷酶抑制劑)不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對(duì)象，餐前給予米格列奈鈣10 mg及伏格列波糖，單次聯(lián)合用藥，給藥后0．28/小時(shí)達(dá)到Cmax(1395.8ng/mL)，t1/2值為1.29/j,時(shí)，聯(lián)合用藥沒(méi)有引起藥代動(dòng)力學(xué)的變化。

健康成年男性餐前口服單劑量米格列奈鈣5、1.0及20mg，24小時(shí)后給藥量的約54～74%從尿中排泄，代謝產(chǎn)物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，米格列奈原形不到1%。

健康成年男性餐前口服單劑量[[sup]14[/sup]C]標(biāo)記的含米格列奈鈣水合物11 mg的溶液，給藥0.5及4小時(shí)后的血漿中放射性主要來(lái)自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸結(jié)合物約占米格列奈的1/3至1/6，羥基代謝產(chǎn)物比例更少。此外，給藥后放射性物質(zhì)約93%從尿中排泄，約6%經(jīng)糞便中排泄。

米格列奈鈣水合物在人體中通過(guò)肝臟及腎臟代謝，體外試驗(yàn)證明，葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由肝藥酶UGT1A9及1A3代謝，羥基結(jié)合物主要通過(guò)CYP2C9代謝。

4.用法用量

    餐前5分鐘內(nèi)口服。通常成人每次10 mg(2片)，每日3次�？筛鶕�(jù)患者的治療效果酌情調(diào)整劑量。

5.生產(chǎn)企業(yè)

橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社、北京四環(huán)科寶、江蘇豪森、正大天晴、正大青春寶、遼寧華瑞聯(lián)合。

6.專(zhuān)利情況

    未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

米格列奈鈣由日本Kissei Pharmaceutical Co., Ltd（橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社）研制，，2004年1月獲準(zhǔn)在日本上市，劑型為片劑，規(guī)格5mg、10mg，商品名Glufast。

米格列奈是繼瑞格列奈、那格列奈（Nateglinide）后的第三個(gè)苯丙氨酸類(lèi)衍生物的口服降糖藥，通過(guò)關(guān)閉胰腺|Β細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+ 通道，造成Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而刺激胰島素的分泌。米格列奈促胰島素分泌作用依賴于血液葡萄糖水平，只在進(jìn)餐時(shí)迅速而短暫地刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時(shí)間短，在體內(nèi)迅速吸收和消除，體內(nèi)無(wú)蓄積。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的米格列奈片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：米格列奈鈣、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠等。

制備工藝：濕法制粒、干燥、總混、壓片。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的米格列奈片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供米格列奈片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。