Nimodipine Tablets

【原研企業(yè)】德國(guó)拜耳制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】 30mg

【適 應(yīng) 癥】

1、作為尼莫地平注射液預(yù)先使用后的繼續(xù)治療，可預(yù)防和治療由于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷。

2、治療老年性腦功能障礙，例如：記憶力減退，定向力和注意力障礙和情緒波動(dòng)。治療前，應(yīng)確定這些癥狀不是由需要特殊治療的潛在疾病引起的。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成分為尼莫地平，其化學(xué)名稱為2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氫－3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯異丙酯。

2.藥理毒理

    基于常規(guī)單劑量和多劑量的毒性、遺傳毒性、致癌性以及男性、女性生殖力的臨床前資料顯示，尼莫地平對(duì)人類無(wú)特殊危害。孕鼠每日給藥≥30mg/kg，發(fā)現(xiàn)胎鼠生長(zhǎng)受抑制及體重降低現(xiàn)象。每日劑量達(dá)100mg/kg時(shí)出現(xiàn)死胎。未觀察到致畸性。每日劑量10mg/kg，兔未發(fā)生死胎和致畸性。初生大鼠每日給藥10mg/kg，初生大鼠發(fā)生死亡和生長(zhǎng)延遲。尚無(wú)后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果。

藥理作用

尼莫地平為鈣通道阻滯劑，它通過(guò)抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞而抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮。尼莫地平因具有較高的親脂性而易透過(guò)血腦屏障，從而對(duì)腦動(dòng)脈有較強(qiáng)的作用。

尼莫地平通過(guò)對(duì)與鈣通道有關(guān)的神經(jīng)元受體和腦血管受體的作用，保護(hù)神經(jīng)元的功能，改善腦供血，增加腦的缺血耐受力。另外的研究表明這種作用不會(huì)引起盜血現(xiàn)象。臨床總體印象評(píng)分、個(gè)體功能障礙、行為觀察以及心理學(xué)測(cè)試都證實(shí)，尼莫地平對(duì)其它類型癥狀也有良好的作用。

對(duì)急性腦血流障礙患者的研究表明，尼莫地平能擴(kuò)張腦血管和改善腦供血，且對(duì)大腦既往損傷區(qū)灌流不足部位灌注量的增加通常高于正常區(qū)域。尼莫地平能明顯地降低蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的缺血性神經(jīng)損傷及死亡率。

毒性研究

遺傳毒性

Ames試驗(yàn)、微核和顯性致死試驗(yàn)均為陰性。

生殖毒性研究

雄性大鼠連續(xù)10周、雌性大鼠從交配前3周至懷孕第7日，每日服用尼莫地平30mg/kg均未見對(duì)生殖的影響，該劑量為50kg體重患者每4小時(shí)服用尼莫地平60mg的4倍。在喜馬拉雅家兔可觀察到尼莫地平有致畸作用。對(duì)家兔進(jìn)行的兩個(gè)同樣的實(shí)驗(yàn)，其中1個(gè)實(shí)驗(yàn)觀察到懷孕6-18日家兔每日灌胃給予1和10mg/kg尼莫地平可見胎兒畸形和短尾的發(fā)生率明顯增加，但高劑量未見該現(xiàn)象。尼莫地平尚有胚胎毒性，懷孕6-15日Long Events大鼠每日灌胃100mg/kg可出現(xiàn)吸收胎和生長(zhǎng)緩慢。對(duì)大鼠進(jìn)行的其他兩個(gè)實(shí)驗(yàn)研究可見從懷孕16日至處死（懷孕20日或產(chǎn)后21日）每日灌胃給予30mg/kg尼莫地平，骨骼異常、短尾和死產(chǎn)高，但未見畸形。

致癌毒性研究

大鼠每日給予尼莫地平1800ppm（相當(dāng)于每日91-121mg/kg尼莫地平）可見給藥組較對(duì)照組子宮和萊迪希細(xì)胞癌發(fā)生增加，但兩者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且較高的發(fā)生率正好在Wistar大鼠該類腫瘤發(fā)生率的范圍內(nèi)。91周小鼠研究中未見致癌作用發(fā)生，但1800ppm長(zhǎng)期組（相當(dāng)于每日546到774mg/kg）壽命縮短。

長(zhǎng)期毒性

犬每日口服尼莫地平，觀察一年，劑量每日2.5mg/kg時(shí)具有較好耐受性，6.25mg/kg時(shí)，出現(xiàn)輕微的心肌血流紊亂導(dǎo)致的心電圖可逆改變，未見心臟及其它器官的組織病理學(xué)改變。大鼠給藥最高劑量達(dá)到每日90mg/kg，觀察2年，具有較好耐受性。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

吸收  口服給藥幾乎完全吸收，服藥10-15分鐘后能在血漿中檢測(cè)到原形及首過(guò)效應(yīng)代謝產(chǎn)物。多次給藥（每次30mg，每天三次），老年個(gè)體服藥0.6-1.6小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值：Cmax為7.3-43.2ng/ml。單劑量30mg和60mg給藥在年輕受試者中平均血藥濃度分別為16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高劑量90mg以下，血藥濃度峰值和曲線下面積與劑量增加成正比。

注射給藥的分布容積（Vss，二室模型）為0.9-1.6 l/kg體重�？偳宄�率（全身）為0.6-1.9 l/h/kg。

蛋白結(jié)合率及分布  尼莫地平與血漿蛋白結(jié)合率為97-99%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明能通過(guò)胎盤屏障，雖缺乏人體試驗(yàn)資料，但分布可能與此類似。但未經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)。尼莫地平及其代謝產(chǎn)物在大鼠乳汁中濃度比在母體血漿中高，藥物原形在人體乳汁中濃度與母體血漿中相同。

口服或靜脈給藥在腦脊液中能檢測(cè)到的濃度為血漿中濃度的0.5%，與在血漿中游離濃度大致相同。

代謝、消除和排泄  尼莫地平通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除，主要通過(guò)雙氫吡啶環(huán)脫氫和去甲基氧化進(jìn)行。酯鍵氧化裂解、2-和6-甲基羥基化及葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)亦為進(jìn)一步的代謝步驟。血漿中的3個(gè)主要的代謝產(chǎn)物呈現(xiàn)無(wú)或不重要的殘留治療作用。

尚不知本品是否對(duì)肝藥酶呈誘導(dǎo)或抑制作用。人體中代謝產(chǎn)物50%從腎臟排泄，30%從膽汁排泄。

消除動(dòng)力學(xué)為線性，尼莫地平半衰期為1.1-1.7小時(shí)，5-10小時(shí)的終末半衰期對(duì)說(shuō)明書中建立的給藥間隔無(wú)參考意義。

生物利用度  由于首過(guò)效應(yīng)，尼莫地平片的絕對(duì)生物利用度為5-15%。

4.用法用量

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血：

除非特殊處方，否則推薦采用下述用法用量：

使用尼莫地平注射液治療5-14天，繼以尼莫地平片，每次60mg（2片），每日6次，服用7天。少量水送服完整片劑，與飯時(shí)無(wú)關(guān)。連續(xù)服藥間隔不少于4小時(shí)。發(fā)生不良反應(yīng)的患者，應(yīng)減量或中斷治療。嚴(yán)重的肝功能不良，尤其是肝硬化，由于首過(guò)效應(yīng)的降低和代謝清除率的下降，導(dǎo)致尼莫地平生物利用度的升高，療效和副作用尤其是血壓下降就會(huì)更明顯。在這種情況下，根據(jù)血壓情況適當(dāng)減量，如有必要，也應(yīng)考慮中斷治療。

老年性腦功能障礙：

除非特殊處方，推薦劑量為每次30mg（一次1片），每日3次。少量水送服完整片劑，與飯時(shí)無(wú)關(guān)。口服尼莫地平片數(shù)月后，必須重新評(píng)價(jià)是否仍存在治療的適應(yīng)癥。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：山東健康藥業(yè)、鄭州瑞康制藥、西安博愛制藥、河南科倫藥業(yè)、河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠、山東新華制藥、天津中央藥業(yè)、亞寶藥業(yè)。

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：德國(guó)拜耳制藥、山東明仁福瑞達(dá)、麗珠制藥廠、三精制藥四廠、江西匯仁藥業(yè)等67家。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

尼莫地平是由德國(guó)拜耳公司首先開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療腦缺血性神經(jīng)損傷和老年性腦功能障礙；1985年4月首次上市，1987年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美上市，1994年進(jìn)口我國(guó)，商品名為尼膜同^®（Nimotop^®），規(guī)格30mg。

 尼莫地平為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑。因其易滲透血腦屏障，具有選擇性擴(kuò)張腦血管、顯著逆轉(zhuǎn)基底動(dòng)脈和脊髓前動(dòng)脈痙攣的作用，臨床上用于治療高血壓、中風(fēng)、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血及其它腦出血疾病，是目前腦血管病治療的首選藥物，特別對(duì)老年性癡呆具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的尼莫地平片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：尼莫地平、聚維酮K30、微晶纖維素、無(wú)水硅膠、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、甲醇、丙酮等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、混合、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的尼莫地平片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供尼莫地平片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。