“齊多夫定糖漿”仿制藥及一致性評價(jià)

Zidovudine Syrup

【原研企業(yè)】葛蘭素威康制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī) 格】 5ml:50mg

【適應(yīng) 癥】

齊多夫定用于治療HIV感染。

已經(jīng)證實(shí)，齊多夫定用于治療晚期HIV的病人，在治療的開始可延長生存期和減少機(jī)會感染的發(fā)病率，對HIV感染而無癥狀的病人可延緩疾病進(jìn)程。

齊多夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療比單一療法更顯下列優(yōu)勢：延緩死亡、延緩AIDS的發(fā)展，增加CD4細(xì)胞數(shù)，減少血漿HIV RNA。在聯(lián)合使用之前，必需清楚每個藥物(包括齊多夫定)的全部處方資料。

齊多夫定也用于防止母嬰HIV垂直傳播，包括在懷孕14～34周口服齊多夫定，分娩時(shí)靜脈滴注齊多夫定，嬰兒出生后口服齊多夫定。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

本品主要成份為齊多夫定，其化學(xué)名為1-(3-疊氮-2,3-二脫氧-β-D-呋喃核糖）-5-甲基嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮。

2.藥理毒理

該品為抗病毒藥，在體外對逆轉(zhuǎn)病毒包括人免疫曲線病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，后者能選擇性抑制HIV逆轉(zhuǎn)酶，導(dǎo)致HIV鏈合成終止從而阻止HIV復(fù)制。

亞急性毒性、慢性毒性：大白鼠口服給藥6個月試驗(yàn)，最大用量每日500mg/kg組出現(xiàn)貧血，但這時(shí)血漿中濃度相當(dāng)于病人臨床用量的100倍。猴服藥3個月和6個月兩組試驗(yàn)，每日34-300mg/kg組出現(xiàn)貧血，試驗(yàn)6個月時(shí)觀察到骨髓變化及末梢血紅細(xì)胞形態(tài)有輕微變異。致癌、致突變及生殖力毒性：齊多夫定三個劑量給予小鼠和大鼠（每組小鼠、大鼠均60只），開始小鼠劑量30、60、120mg/kg/日，大鼠80、220、600mg/kg/日，在給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降低至20、30與40mg/kg/天。大鼠的高劑量組在91天后降至450mg/kg/天，在279天后降至300mg/kg/天。在小鼠試驗(yàn)中，19個月后，高劑量組7只出現(xiàn)陰道腫瘤，中劑量組有一只出現(xiàn)陰道癌，低劑量組未發(fā)現(xiàn)腫瘤。在大鼠試驗(yàn)中，20個月后，高劑量組出現(xiàn)兩例非轉(zhuǎn)移性陰道扁平細(xì)胞癌，中、低劑量組未發(fā)現(xiàn)陰道腫瘤。未發(fā)現(xiàn)其它腫瘤。發(fā)現(xiàn)腫瘤的藥物接觸量，按AUC計(jì)，小鼠約為人用藥（每4小時(shí)100mg）的3倍，大鼠是人的24倍。在小鼠還進(jìn)行了兩個通過胚胎的致癌試驗(yàn)。一個試驗(yàn)用母鼠懷孕第10日起服用齊多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天至母鼠生產(chǎn)，哺乳至仔鼠產(chǎn)后24個月，本試驗(yàn)用劑量約為人的3倍（按AUC計(jì)），24個月發(fā)現(xiàn)陰道腫瘤增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生增加。這些發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)致癌試驗(yàn)結(jié)果一致。

3.藥代動力學(xué)

文獻(xiàn)報(bào)道，在22名男性HIV感染病人中進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究，口服該品后，齊多夫定可迅速吸收，在用藥后0.5至1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值；在每8小時(shí)給藥2mg/kg至每4小時(shí)給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動力學(xué)參數(shù)不相關(guān)；齊多夫定消除半衰期約為1小時(shí)（0.78至1.93小時(shí)）。齊多夫定可快速轉(zhuǎn)化為3'-疊氮-3'-脫氧-5'-oβD-GZDV，后者半衰期為1小時(shí)（0.61～1.73），口服給藥后，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由于首過效應(yīng)，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。

4.用法用量

成人：如與其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥聯(lián)合使用該品推薦劑量為每日600mg，分次服用；若單獨(dú)應(yīng)用該品則推薦500mg/天或600mg/天，分次服用（在清醒時(shí)每4小時(shí)服100mg）。

兒童：推薦3個月至12歲兒童給藥劑量為每6小時(shí)180mg/m2，不應(yīng)超過每6小時(shí)200mg/m2。新生兒給藥：出生12小時(shí)后開始給藥至6周齡，口服2mg/kg/6小時(shí)。

5.生產(chǎn)企業(yè)

葛蘭素威康制藥。

6.專利情況

未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

齊多夫定的活性成分為胸腺嘧啶核苷的衍生物，屬于合成核苷類藥物類似物。臨床上用于治療HIV感染（包括AIDS和ARC），可以提高存活期，減少受感染的機(jī)會和延緩ARC轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>AIDS。目前，治療HIV感染已由原來的單一用藥發(fā)展到多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用，提倡"雞尾酒"療法，而齊多夫定是"雞尾酒"療法最基本的組合成分。
本品首先由葛蘭素威康公司于1987年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，于1992年在英國批準(zhǔn)上市，是第一個用于治療艾滋病的化學(xué)藥物，并且是唯一被FDA核準(zhǔn)預(yù)防HIV-1母嬰傳播的藥物。齊多夫定糖漿已經(jīng)進(jìn)口我國，國內(nèi)尚無企業(yè)生產(chǎn)。