Citalopram Hydrobromide Tablets

【原研企業(yè)】Hexal AG，Germany

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 20mg

【適 應(yīng) 癥】

抑郁性精神障礙(內(nèi)源性及非內(nèi)源性抑郁)。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為氫溴酸西酞普蘭，其化學(xué)名稱為1,3-二氫-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-5-異苯并呋喃腈氫溴酸鹽。

2.藥理毒理

    藥理作用

西酞普蘭為抗抑郁藥，是一種二環(huán)氫化酞類衍生物。西酞普蘭抗抑郁的作用機制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-羥色胺（5-HT）的再攝取，從而增強中樞5-HT能神經(jīng)的功能有關(guān)。體外試驗及動物試驗提示，西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑，對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。大鼠給予西酞普蘭14天，抑制5-HT再攝取的作用未見耐受。西酞普蘭是消旋體，其抑制5-HT再攝取的作用主要由其（S）-對映體發(fā)揮的。

西酞普蘭對5-HT1A受體、5-HT2A受體、D1受體、D2受體、α1受體、α2受體、β受體、H1受體、GABA受體、M受體、苯二氮卓受體無親和力，或僅具有較低的親和力。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗中，在無代謝活化劑存在時，5個試驗菌株中有2個菌株（TA98和TA1537）結(jié)果為陽性。在CHL染色體畸變試驗中，無論有或無代謝活化劑存在時，結(jié)果均為陽性。體外小鼠淋巴細胞基因突變試驗（HPRT）、體外/體內(nèi)結(jié)合的大鼠肝臟細胞程序外DNA合成試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核實驗結(jié)果為陰性。

致癌性：NMRI/BOM小鼠經(jīng)口給予西酞普蘭，連續(xù)18個月，在劑量高達240mg/kg/天[按mg /m2計算，相當(dāng)于人最大推薦日劑量（MRHD）60mg的20倍]時未見致癌性。COBS WI大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭，連續(xù)24個月，在劑量為8或24mg/kg/天（按mg/m2計算，分別相當(dāng)于MRHD的1.3和4倍）時，可見小腸腫瘤的發(fā)生率增加。此現(xiàn)象與人的相關(guān)性尚不明確。

    生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭16/24（雄/雌）、32、48、72 mg/kg/天，可見各劑量組交配率降低，劑量≥32mg/kg/天（相當(dāng)于MRHD的5倍）時生育力降低；劑量為48mg/kg/天（相當(dāng)于MRHD的8倍）時，妊娠時間延長。致畸敏感期大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、56、112 mg/kg/天，在最高劑量（相當(dāng)于MRHD的18倍）時，可見胚胎/胎仔生長抑制、胎仔存活率降低、胎仔異常率增加（包括心血管和骨骼肌缺陷）及母體毒性，無影響劑量為56 mg/kg/天。家兔經(jīng)口給予西酞普蘭劑量高達16 mg/kg/天（相當(dāng)于MRHD的5倍）未見異常。圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭4.8、12.8、32 mg/kg/天，最高劑量組（相當(dāng)于MRHD的5倍）可見出生后4天內(nèi)幼鼠死亡率增加、幼鼠生長停滯。12.8 mg/kg/天組未見異常。不會抑制人體細胞DNA多聚酶，濃度<=10um時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。

3.藥代動力學(xué)

據(jù)文獻報道，氫溴酸西酞普蘭在每日10—60mg（以西酞普蘭計）范圍內(nèi)單次和多次給藥，其藥代動力學(xué)呈線性和劑量依賴關(guān)系，主要通過肝臟轉(zhuǎn)化，平均終末半衰期為35h。一天一次給藥，約一周內(nèi)氫溴酸西酞普蘭血漿濃度達穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)時西酞普蘭的血漿積累狀況由半衰期決定，其血漿濃度是單次給藥后血漿濃度的2.5倍。

單劑口服40mg西酞普蘭，約4小時血藥濃度達峰值。相對于靜脈內(nèi)給藥，西酞普蘭的生物利用度為80％，吸收不受食物影響。西酞普蘭分布容積為12L/kg，與血漿蛋白結(jié)合的西酞普蘭、去甲西酞普蘭、去二甲西酞普蘭占80％。

西酞普蘭代謝為去甲西酞普蘭（DCT）、去二甲西酞普蘭(DDCT)、N-氧化西酞普蘭和脫氨丙酸衍生物。在人體內(nèi)，血漿中西酞普蘭主要以原形形式存在。穩(wěn)態(tài)時，西酞普蘭的代謝物DCT、DDCT的濃度分別為原形藥物的1/2和1/10，通過尿液及糞便排泄。

4.用法用量

口服，成人：每日20mg～60mg，一日一次，早晨或晚上單獨服用，或與食物同服。從每日20mg開始，根據(jù)病情嚴重程度及患者反應(yīng)可酌情增加至40mg，部分患者可逐漸增量至每日60 mg，即每日最大劑量。增量通常以20mg為單位逐漸增加，增量時間需2－3周。一項臨床研究顯示每日60mg的劑量療效并不優(yōu)于40mg，通常不推薦40mg以上劑量。

通常需要經(jīng)過2－3周的治療方可判定療效。為防止復(fù)發(fā)，治療至少持續(xù)6個月。

臨床試驗未見戒斷癥狀的報道，但5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）有可能出現(xiàn)戒斷癥狀，因此需要經(jīng)過1周的逐步減量方可停藥。

超過65歲的老年患者和肝功能損傷的患者，劑量減半，常用量每日10－30mg，從每日10 mg開始，推薦常用劑量為每日20 mg，每日最大劑量為40 mg。

若出現(xiàn)失眠或嚴重的靜坐不能，在急性期建議輔予鎮(zhèn)靜劑治療。

5.生產(chǎn)企業(yè)

Hexal AG，Germany、山東京衛(wèi)、湖南洞庭、浙江康恩貝、四川科倫等。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

氫溴酸西酞普蘭是5-羥色胺類再攝取抑制劑，臨床用于抑郁癥的治療。氫溴酸西酞普蘭最早由丹麥LUNDBECK公司開發(fā)，先后在丹麥、美國、加拿大等國上市，劑型有口服液（按西酞普蘭計5ml:10mg）、片劑（按西酞普蘭計10mg、 20mg、40mg）。Hexal AG生產(chǎn)的氫溴酸西酞普蘭片（20mg）1996年進口中國。

國內(nèi)有山東京衛(wèi)、湖南洞庭、浙江康恩貝、四川科倫等11家企業(yè)生產(chǎn)。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的氫溴酸西酞普蘭片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：氫溴酸西酞普蘭、玉米淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、微晶纖維素、羧基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進的溴酸西酞普蘭片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供溴酸西酞普蘭片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。