Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets

【原研企業(yè)】德國(guó)拜耳制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】每片含炔雌醇0.03mg和屈螺酮3mg

【適 應(yīng) 癥】

本品適用于女性避孕。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

本品為復(fù)方制劑，主要成分為：

屈螺酮，其化學(xué)名稱為6β,7β;15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17,21羧內(nèi)脂。

炔雌醇，其化學(xué)名稱為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)- 三烯-20-炔-17-醇。

2.藥理毒理

    藥理作用

復(fù)方口服避孕藥（COCs）的避孕作用是基于多種因素的相互作用，最重要的是抑制排卵和改變宮頸分泌物。除了避孕作用外，COCs雖有（警告和不良反應(yīng)）中提及的不利特性，還有很多有利的特性：如月經(jīng)周期更有規(guī)律，痛經(jīng)減輕，出血量較少。后者可以減少缺鐵的發(fā)生。

屈螺酮除避孕外，還具有其它有利特性。屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，能防止由于液體潴留而引起的體重增加和其它癥狀。它對(duì)抗與雌激素相關(guān)的鈉潴留，提供良好的耐受性，并對(duì)經(jīng)前期綜合征（PMS）有積極作用。與炔雌醇組成復(fù)方，屈螺酮增高了高密度脂蛋白（HDL）水平，顯示良好的脂質(zhì)譜。屈螺酮的抗雄激素活性對(duì)皮膚有良好的作用，減少痤瘡損傷及皮脂的產(chǎn)生。此外，屈螺酮并不對(duì)抗與炔雌醇相關(guān)的SHBG增高，后者有利于與內(nèi)源性雄激素的結(jié)合并使其失活。

屈螺酮沒有任何雄激素、雌激素、糖皮質(zhì)激素、與抗糖皮質(zhì)激素的活性。這一特性，結(jié)合其抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素特性，使屈螺酮的生化和藥理性能與天然孕激素十分相似。此外，有證據(jù)表明，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低。而且，較高劑量的 COCs（炔雌醇 0.05mg）已經(jīng)顯示降低卵巢囊腫、盆腔炎、良性乳腺疾病和異齊妊娠的發(fā)生率。這一點(diǎn)是否也適用于較低劑量的 COCs尚有待證實(shí)。

毒理研究

臨床前重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、潛在致癌性和生殖毒性常規(guī)實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)人體無特別危險(xiǎn)。然而，必須記住，性甾體激素可能促進(jìn)某些激素依賴性組織和腫瘤的生長(zhǎng)。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    屈螺酮

吸收  口服屈螺酮吸收迅速而且?guī)缀跬耆�。在單次服藥后大約1-2小時(shí)可以達(dá)到最高血藥濃度，約為37ng/ml。生物利用度介于76%－85%之間。同時(shí)進(jìn)食對(duì)其生物利用度沒有影響。

分布  屈螺酮與血清白蛋白結(jié)合，不與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）或皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白 （CBG）結(jié)合。血清總藥量中僅有3－5%以游離的形式存在，95-97%非特異性與白蛋白相結(jié)合。炔雌醇誘導(dǎo)的SHBG濃度的升高不影響屈螺酮與血清蛋白的結(jié)合。屈螺酮的表觀分布容積約為 3.7-4.2 l/kg 。

代謝  屈螺酮代謝完全。血漿中的主要代謝產(chǎn)物是通過打開內(nèi)酯環(huán)而產(chǎn)生的屈螺酮的酸形式和4,5-二氫-屈螺酮-3-硫酸，這兩種代謝產(chǎn)物的形成均沒有P450系統(tǒng)的參與。體外研究顯示，很小部分的屈螺酮由細(xì)胞色素P450 3A4代謝。當(dāng)屈螺酮與炔雌醇同時(shí)服用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)直接相互作用。

清除  屈螺酮血清水平呈雙相下降。終末半衰期約為31小時(shí)。屈螺酮不以原型排出。由膽汁和尿液排出的屈螺酮的代謝產(chǎn)物比例約為1.2到1.4。糞便和尿液排出代謝產(chǎn)物的半衰期約為1.7天。

穩(wěn)態(tài)  屈螺酮的藥代動(dòng)力學(xué)不受SHBG水平影響。每日服藥后血藥濃度升高 2-3倍，在一個(gè)治療周期的后半周期達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

特殊人群

腎功能損害的影響

在腎功能輕度損害的婦女中（肌肝清除率 CLcr，50-80mL/min），穩(wěn)態(tài)血清屈螺酮水平與腎功能正常的婦女（CLcr，>80mL/min）相當(dāng)。與腎功能正常的婦女相比，中度腎功能損害的婦女（CLcr，30-50mL/min）屈螺酮的平均血清水平上升了 37％。在所有試驗(yàn)組中，屈螺酮治療均能被良好耐受。屈螺酮治療沒有對(duì)血清鉀濃度產(chǎn)生任何有臨床意義的影響。

肝臟功能損害的影響

對(duì)于有中度肝功能損害的婦女(Child-Pugh B)，在吸收/分布時(shí)相的平均血清屈螺酮濃度和時(shí)間的曲線與肝功能正常的婦女相當(dāng)，Cmax值相似。有中度肝功能損害的志愿者在終末消除相血清屈螺酮濃度下降的幅度是肝功能正常的志愿者的約1.8倍，而其表觀口服清除率（CL/f）下降了約50%。與肝功能正常志愿者相比，在中度肝功能損害志愿者者中觀察到的屈螺酮清除率的下降并不意味著兩組志愿者中血清鉀濃度有任何明顯差別。甚至在有糖尿病和同時(shí)使用安體舒通治療時(shí)（這兩個(gè)因素可能導(dǎo)致患者發(fā)生高鉀血癥的傾向）也沒有觀察到超過正常值上限的血清鉀濃度。因此，可以得出結(jié)論，在具有輕度或中度肝功能損害(Child-Pugh B)的患者中，屈螺酮能被良好地耐受。

種族因素

曾經(jīng)研究了健康年輕的高加索和日本婦女中單次或者多次口服給藥后種族因素對(duì)屈螺酮和炔雌醇藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，日本和高加索婦女之間的種族差異對(duì)屈螺酮和炔雌醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)未顯示有臨床相關(guān)性的影響。

炔雌醇

吸收  口服后，炔雌醇的吸收迅速而且完全。1－2個(gè)小時(shí)內(nèi)達(dá)到血清峰濃度，約為 54－100pg/ml。經(jīng)過吸收和首過代謝，炔雌醇被廣泛代謝，造成其平均口服生物利用度約為45%，且存在很大的個(gè)體間差異，約為20-65%。與食物同時(shí)服用后，在25%的研究對(duì)象中觀察到生物利用度下降，在其他研究對(duì)象中未觀察到該變化。

分布  炔雌醇與血清白蛋白的結(jié)合能力很強(qiáng)（約98%），但不是特異性的結(jié)合。炔雌醇可以誘導(dǎo)血清SHBG升高。測(cè)定的表觀分布容積約為 2.8-8.6 l/kg。

代謝  炔雌醇在入血前會(huì)發(fā)生在小腸粘膜和肝臟的結(jié)合。炔雌醇主要通過芳香羥化作用被代謝，但是會(huì)產(chǎn)生多種羥化和甲基化代謝物，這些代謝產(chǎn)物或者以游離的形式存在，或者與葡萄糖醛酸及硫酸酯結(jié)合。所報(bào)告的清除率約為2.3-7ml/min/kg。

清除  血清炔雌醇水平呈雙相下降，其半衰期分別約為1小時(shí)和10-20小時(shí)。炔雌醇不以原型排出。炔雌醇的代謝產(chǎn)物經(jīng)過尿液和膽汁排泄，比例為4︰6。代謝物排泄的半衰期約為 1天。

穩(wěn)態(tài)  在一個(gè)治療周期的后半周期可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)，與單次給藥相比，血藥濃度升高40-110%。

4.用法用量

    必須按照包裝所標(biāo)明的順序，每天約在同一時(shí)間用少量液體送服。每日 1片，連服21天。停藥7天后開始服用下一盒藥，其間通常會(huì)出現(xiàn)撤退性出血。一般在該周期最后一片藥服完后2-3天開始出血，而且在開始下一盒藥時(shí)出血可能還未結(jié)束。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：

屈螺酮——無

    炔雌醇——秦皇島紫竹藥業(yè)、湖北葛店人福藥業(yè)、浙江仙琚制藥、北京市科益豐生物

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：德國(guó)拜耳。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

屈螺酮炔雌醇是由德國(guó)拜耳公司首先開發(fā)的女用避孕藥，2000年率先在德國(guó)上市，2001年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2009年3月在我國(guó)上市，商品名為優(yōu)思明，規(guī)格每片含炔雌醇0.03mg和屈螺酮3mg。

屈螺酮是由德國(guó)先靈公司最早于1976年開發(fā)的一種具有天然孕酮活性的人工合成孕激素。德國(guó)拜耳公司將其與低劑量的炔雌醇配伍組成復(fù)方制劑，生產(chǎn)一種新型的女用口服避孕藥。優(yōu)思明具有99%以上的避孕成功率，避孕效果可靠；由于屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，可抵消復(fù)方制劑中雌激素引起的水鈉潴留，從而有效控制體重；還有其它女用口服避孕藥不具備的非避孕臨床益處，如改善經(jīng)前期緊張綜合征等。自上市以來，優(yōu)思明已逐漸成為全球銷量第一的女用口服避孕藥。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的屈螺酮炔雌醇片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：屈螺酮、炔雌醇、乳糖、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、硬脂酸鎂等。

制備工藝：混合、濕法制粒、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的屈螺酮炔雌醇片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供屈螺酮炔雌醇片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。