Desogestrel and Ethinylestradiol Tablets

【原研企業(yè)】荷蘭歐加農(nóng)制藥（N.V.Organon）

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】每片含去氧孕烯0.15mg與炔雌醇30μg

【適 應(yīng) 癥】

本品適用于避孕。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

本品為復(fù)方制劑，主要成分為：

去氧孕烯，其化學(xué)名稱為13β-乙基-11-次甲基-18,19-雙失碳孕甾-4-烯-20炔基-17 β-醇。

炔雌醇，其化學(xué)名稱為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)- 三烯-20-炔-17-醇。

2.藥理毒理

本品是炔雌醇和去氧孕烯復(fù)方制劑。去氧孕烯孕激素活性強(qiáng)，無雄激素和雌激素活性，但具抗雌激素活性。其本身無活性，在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化成活性代謝物3-酮基-去氧孕烯而發(fā)揮其生物活性。其避孕作用主要是通過對(duì)垂體-性腺軸的排卵抑制作用來實(shí)現(xiàn)，另外還能增加宮頸粘液的粘稠度，阻止精子的穿入。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

去氧孕烯為一前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟迅速轉(zhuǎn)化成具有生物活性的3-酮-去氧孕烯，單劑口服2.5mg去氧孕烯，服藥后1.5小時(shí)血中3-酮-去氧孕烯濃度可達(dá)12.7ng /ml，而去氧孕烯濃度不高于0.7ng/ml�？诜�去氧孕烯后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1.3小時(shí)，口服150μg去氧孕烯和30μg炔雌醇，最高血液濃度為6.36ng/ml，AUC為45.5ng·h·ml^-1�？诜�150μg去氧孕烯與靜脈注射150μg 3-酮-去氧孕烯的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，3-酮-去氧孕烯的生物利用度為76.1%，其范圍為40%～113%，低生物利用度的對(duì)象可能系去氧孕烯吸收不完全，也可能是由于不能完全代謝轉(zhuǎn)化為3-酮-去氧孕烯。靜脈注射與口服去氧孕烯的平均消除半衰期分別為12.6h與11.9h，均短于左炔諾孕酮。去氧孕烯對(duì)孕激素受體有明顯的親和力，能抑制促性腺激素分泌，有可靠的抑制排卵作用，具有高度選擇性，與雄激素受體的親和力很低，只有輕微的雄激素與蛋白同化作用，與雌激素受體無親和力，無雌激素活性，有較強(qiáng)的抗雌激素作用，可使服藥婦女血中性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平上升，睪酮水平下降，多數(shù)婦女服藥后原有的痤瘡減輕或消失，能增高高密度脂蛋白（HDL）水平，不影響低密度脂蛋白（LDL）水平，故并不增加心血管疾病的危險(xiǎn)性。

炔雌醇在口服后吸收迅速而且完全。1~2個(gè)小時(shí)內(nèi)達(dá)到血清峰濃度，約為54~100pg/ml。經(jīng)過吸收和首過代謝，炔雌醇被廣泛代謝，造成其平均口服生物利用度約為45%，且存在很大的個(gè)體間差異，約為20-65%。與食物同時(shí)服用后，在25%的研究對(duì)象中觀察到生物利用度下降，在其他研究對(duì)象中未觀察到該變化。炔雌醇與血清白蛋白的結(jié)合能力很強(qiáng)（約98%），但不是特異性的結(jié)合。炔雌醇可以誘導(dǎo)血清SHBG升高。測定的表觀分布容積約為 2.8~8.6 l/kg。炔雌醇在入血前會(huì)發(fā)生在小腸粘膜和肝臟的結(jié)合。炔雌醇主要通過芳香羥化作用被代謝，但是會(huì)產(chǎn)生多種羥化和甲基化代謝物，這些代謝產(chǎn)物或者以游離的形式存在，或者與葡萄糖醛酸及硫酸酯結(jié)合。所報(bào)告的清除率約為2.3~7ml/min/kg。血清炔雌醇水平呈雙相下降，其半衰期分別約為1小時(shí)和10~20小時(shí)。炔雌醇不以原型排出。炔雌醇的代謝產(chǎn)物經(jīng)過尿液和膽汁排泄，比例為4︰6。代謝物排泄的半衰期約為 1天。在一個(gè)治療周期的后半周期可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)，與單次給藥相比，血藥濃度升高40~110%。

4.用法用量

    在月經(jīng)周期的第一天，即月經(jīng)來潮的第一天開始服用本品。按照箭頭所指的方向每天約同一時(shí)間服1片本品，連續(xù)服21天，隨后停藥7天，在停藥的第8天開始服用下一盒。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：

去氧孕烯——無

    炔雌醇——秦皇島紫竹藥業(yè)、湖北葛店人福藥業(yè)、浙江仙琚制藥、北京市科益豐生物

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：荷蘭歐加農(nóng)。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

去氧孕烯為第三代孕激素，是由荷蘭歐加農(nóng)公司于1973年研發(fā)制備的專利產(chǎn)品，1981年歐加農(nóng)公司將其與炔雌醇配伍研制的口服避孕藥“媽富隆”進(jìn)入歐洲，現(xiàn)已成為世界上應(yīng)用最廣泛的口服避孕藥品牌之一；1992年獲得美國FDA批準(zhǔn)在美上市，1994年進(jìn)入我國，商品名為媽富隆，規(guī)格每片含去氧孕烯0.15mg與炔雌醇30μg。

 去氧孕烯炔雌醇作為第三代復(fù)方口服避孕藥，具有避孕效果好、副作用少等特點(diǎn)，停藥后即可妊娠，不增加胎兒畸形的發(fā)生率，不影響子代的生長發(fā)育。其含有的孕激素成分對(duì)子宮內(nèi)膜有保護(hù)作用，可降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，長期服用亦可降低卵巢癌的發(fā)病率。有調(diào)查指出，服用第三代復(fù)方口服避孕藥的女性生活質(zhì)量 （包括生活狀態(tài)、情緒、身體健康等方面）有了較大的提高；長期口服去氧孕烯炔雌醇對(duì)骨密度無明顯影響。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的去氧孕烯炔雌醇片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：去氧孕烯、炔雌醇、喹啉黃、維生素E、二氧化硅、聚維酮 K -30、乳糖、馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的去氧孕烯炔雌醇片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供去氧孕烯炔雌醇片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。