Repaglinide and Metformin Hydrochloride Tablets

【原研企業(yè)】丹麥諾和諾德制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 瑞格列奈1mg與鹽酸二甲雙胍500mg、

瑞格列奈2mg與鹽酸二甲雙胍500mg

【適 應(yīng) 癥】

本品配合飲食控制和運動，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。適用于已經(jīng)使用格列奈類和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，或使用格列奈類或鹽酸二甲雙胍單藥治療而血糖控制不佳的患者。

本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療，因為它對這些情況并沒有效果。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品為復(fù)方制劑，其組份為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍。

2.藥理毒理

瑞格列奈二甲雙胍片為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。

瑞格列奈

瑞格列奈為短效口服降血糖藥，通過促進胰腺β細胞的胰島素分泌，降低血糖水平。其作用機理是通過與β細胞膜上的特定位點結(jié)合，關(guān)閉細胞膜上ATP依賴性鉀通道，使β細胞去極化，導(dǎo)致其鈣通道開放，鈣的內(nèi)流增加，從而促使胰島素分泌。

二甲雙胍

二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，具有降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用�？梢种聘翁窃�的異生，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。

3.藥代動力學(xué)

一項在健康受試者中進行的生物等效性試驗結(jié)果顯示（表3），本品（瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍）1 mg/500 mg和2 mg/500 mg的復(fù)方片劑與相應(yīng)劑量的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍單方片劑聯(lián)合給藥具有生物等效性。已經(jīng)證明，瑞格列奈在瑞格列奈二甲雙胍片（2 mg/500 mg）和瑞格列奈二甲雙胍片（1 mg/500 mg）之間存在劑量比例關(guān)系。

瑞格列奈：健康受試者或2型糖尿病患者在接受單次或多次口服給藥后，血漿藥物濃度在1小時（T_max）內(nèi)達到峰值（C_max）。瑞格列奈在血液中消除半衰期大約為1小時。平均絕對生物利用度為56%。當瑞格列奈與食物一起服用時，平均達峰時間（T_max）不變，但是，平均血漿峰濃度（C_max）和血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）分別下降20%和12.4%。

鹽酸二甲雙胍：在空腹狀態(tài)下服用500 mg鹽酸二甲雙胍片劑后，絕對生物利用度大約為50%~60%。使用500 ~1500 mg和850~2550 mg鹽酸二甲雙胍進行的單次口服給藥試驗表明二甲雙胍隨劑量增加并不存在劑量比例關(guān)系，這是由于吸收程度的下降而非消除速率改變所致。與食物同時服用單劑量850 mg鹽酸二甲雙胍片劑后，與同等規(guī)格的片劑空腹給藥相比，血漿峰濃度（C_max）下降40%，血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）下降25%，達峰時間（T_max）延長35分鐘；因此，食物可降低二甲雙胍的吸收程度，輕度延緩其吸收。尚不清楚這些下降與臨床的相關(guān)性。

分布

瑞格列奈：健康受試者靜脈（IV）給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為31 L，總清除率（CL）為38 L/h。蛋白結(jié)合率和人血清白蛋白結(jié)合率大于98%。

鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍單次口服給藥850 mg后，表觀分布容積（V/F）平均為654±358 L。二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計。二甲雙胍可部分進入紅細胞，極有可能隨時間而變化。在通常的臨床劑量及給藥方案下，二甲雙胍在24~48小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，一般小于1 μg/mL。在多項有對照的臨床試驗中，即使在最大劑量下，二甲雙胍血漿濃度也不超過5 μg/mL。

代謝和消除

瑞格列奈：靜脈或口服給藥后，瑞格列奈通過氧化生物轉(zhuǎn)化以及與葡萄糖醛酸直接結(jié)合，可被完全代謝。主要代謝產(chǎn)物是氧化二羧酸（M2）、芳香胺（M1）和�；�葡萄糖醛酸苷（M7）。細胞色素P450酶系統(tǒng)，尤其是CYP2C8和CYP3A4，已被證明參與瑞格列奈的N脫烴基作用形成M2，以及進一步氧化形成M1。瑞格列奈的代謝產(chǎn)物并不具有降糖作用。單次口服給予¹⁴C瑞格列奈后96小時內(nèi)，在糞便中可回收大約90%的放射性標記物，在尿液中大約可回收8%。僅有給藥劑量的0.1%以母體化合物的形式清除到尿液中。主要代謝產(chǎn)物（M2）占給藥劑量的60%。糞便中可回收到的母體藥物低于2%。瑞格列奈是主動肝攝取轉(zhuǎn)運蛋白（有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1）的底物。

鹽酸二甲雙胍：在正常受試者中進行的單次靜脈給藥試驗證明，二甲雙胍以原型藥物經(jīng)尿液排泄，并不經(jīng)肝臟代謝（在人體中尚未發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物），也不通過膽汁排泄。腎清除率大約比肌酐清除率高3.5倍，這表明經(jīng)腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑�？诜�給藥后，大約90%的吸收藥物在前24小時內(nèi)經(jīng)腎臟途徑消除，血漿消除半衰期大約為6.2小時。在血液中，消除半衰期大約為17.6小時，這表明紅細胞可能是一個分布房室。

4.用法用量

    推薦劑量

應(yīng)根據(jù)患者當前的治療方案、療效以及耐受情況確定本品的個體化給藥方案。每日可給藥2~3次，每日最大劑量不應(yīng)超過8 mg瑞格列奈/2000 mg鹽酸二甲雙胍。每次的服用劑量不應(yīng)超過4 mg瑞格列奈/1000 mg鹽酸二甲雙胍。使用本品進行聯(lián)合治療時，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者情況制定個體化的起始劑量和維持劑量。應(yīng)定期監(jiān)測血糖以確定患者對本品的治療應(yīng)答反應(yīng)。

通常在餐前15分鐘以內(nèi)服用本品，服藥時間也可掌握在餐前即刻至餐前30分鐘內(nèi)�；颊呷袈┎�，則應(yīng)針對此餐相應(yīng)的減少一次服藥。

鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者

對于鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品的起始劑量為1 mg瑞格列奈/500 mg鹽酸二甲雙胍，每日兩次隨餐服用，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低瑞格列奈的低血糖風(fēng)險。

格列奈類單藥治療不能有效控制血糖的患者

對于瑞格列奈單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品中鹽酸二甲雙胍的起始劑量為500 mg，每日兩次，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低與鹽酸二甲雙胍有關(guān)的胃腸道副作用。

目前正在同時服用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的患者

對于由瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為本品的患者，起始劑量可與患者當前聯(lián)合治療中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的劑量相近（但不能超過當前劑量）。可按需增加本品至每日最大劑量以達到血糖控制目標。

在既往使用其它口服降糖藥轉(zhuǎn)換為本品治療的患者中，尚未開展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能發(fā)生變化，應(yīng)謹慎實施任何治療變更，并進行適當?shù)谋O(jiān)測。

5.生產(chǎn)企業(yè)

丹麥諾和諾德制藥、江蘇豪森藥業(yè)。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍均為2型糖尿病治療藥物，二者作用機制不同，前者為短效的胰島素促分泌劑；后者可改善機體的胰島素敏感性。

丹麥諾和諾德公司研制了瑞格列奈二甲雙胍片，擬用于已經(jīng)采用瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合治療；或單獨服用二甲雙胍不能有效控制血糖；或單獨服用瑞格列奈作為初始治療并需要進一步控制血糖的2型糖尿病患者，本品餐前服用，作為飲食控制和體育鍛煉的輔助治療藥物，幫助患者更好的控制血糖。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的瑞格列奈二甲雙胍片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：瑞格列奈、泊洛沙姆、聚維酮K25、葡甲胺、微晶纖維素、鹽酸二甲雙胍、山梨醇、聚乙二醇6000、波拉克林鉀、硬脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、研磨、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進的瑞格列奈二甲雙胍片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供瑞格列奈二甲雙胍片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。