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“他達拉非片”仿制藥及一致性評價
Tadalafil Tablets 【原研企業(yè)】禮來制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 2.5mg、5mg、10mg、20mg 【適 應(yīng) 癥】 本品用于治療男性勃起功能障礙。 【項目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成分為他達拉非，其化學(xué)名稱為(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基) -2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。 2.藥理毒理 藥物治療組：藥物用于勃起功能障礙（ATC編碼G04BE）。 他達拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達拉非不發(fā)生作用。 體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強10,000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強10,000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE7-10高10,000倍以上。 1054名患者在家參與的三項研究確定了患者對他達拉非的反應(yīng)時間。與安慰劑相比，本品被證實在服藥后短至16分鐘，長達36小時內(nèi)對勃起功能、進行成功性交的能力、達到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。 與安慰劑比較，健康受試者服用他達拉非后臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6 mmHg）均無顯著差別，心率無顯著變化。 在評價他達拉非對視覺影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell 100-hue顏色試驗未發(fā)現(xiàn)色覺分辨能力(藍/綠色)的損害。這一結(jié)果與他達拉非對PDE6的親和性低于PDE5是一致的。在所有臨床試驗中，對顏色視覺變化的報告罕見(＜0.1%)。 在男性中進行了兩項試驗，每天服用他達拉非10mg和20mg，連續(xù)6個月，來研究他達拉非對精子生成的影響。結(jié)果表明，精子濃度減少50%甚至更多的男性比例，他達拉非與安慰劑相比沒有明顯差別。另外，與安慰劑相比，在精子數(shù)量、精子形態(tài)、精子活力等方面，任何一種劑量的他達拉非都沒有明顯的副作用。然而，在一項研究中，每天服用本品10mg，連續(xù)6個月，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，試驗組精子濃度有所減低。但是在每天服用他達拉非20mg連續(xù)6個月的實驗中沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果。另外，與安慰劑相比，每天服用本品10mg或20mg，不會影響睪丸酮、成黃體激素和濾泡刺激激素的平均濃度。長期服用的結(jié)果尚未確定。 在總共3250名患者參加的16個臨床試驗評估了他達拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數(shù)患者報告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報告他達拉非改善了勃起，對照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%，而對照組分別為45%、42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用安慰劑后，只有32%是成功的。 基于傳統(tǒng)的藥理學(xué)安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，臨床前資料顯示他達拉非對人體沒有特殊危害。 給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達拉非，未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性。在大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后發(fā)育的研究中，觀測不到效應(yīng)的劑量是30mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量，其AUC是人類服用20mg的劑量AUC的18倍。 沒有發(fā)現(xiàn)雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達拉非以25mg/kg/天的劑量甚至更多（比人20mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC［3.7-18.6］），連續(xù)6-12個月，發(fā)現(xiàn)有的狗的輸精管上皮細胞發(fā)生退化，并由此導(dǎo)致的精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。 3.藥代動力學(xué) 吸收 他達拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)�？诜酒泛蟮慕^對生物利用度尚未明確。 他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。 分布 平均分布容積約63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94%的他達拉非與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不受腎功能損害的影響。 在健康受試者，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 生物轉(zhuǎn)化 他達拉非主要由細胞色素P450(CYP)3A4異構(gòu)體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對PDE5的作用比他達拉非至少弱13,000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。 清除 在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。 線性/非線性 在健康受試者，他達拉非的藥代動力學(xué)的時間和劑量呈線性關(guān)系。在2.5-20mg劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 勃起功能障礙患者人群測得的藥代動力學(xué)特性與無勃起功能障礙的受試者相似。 特殊人群 老年人 健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調(diào)整劑量。 腎功能不全患者 在單劑量他達拉非（5-20mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達拉非的暴露量（AUC）在輕度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）腎功能不全患者和終末期腎病使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41%。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。 肝功能不全患者 在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A和B級)，他達拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認真的利益/風(fēng)險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。 糖尿病患者 糖尿病患者他達拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別，但無須調(diào)整劑量。 4.用法用量 口服。 用于成年男性 本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。如果服用10mg效果不顯著，可以服用20mg�？芍辽僭谛陨钋�30分鐘服用。 最大服藥頻率為每日一次。 最好不要連續(xù)每日服用他達拉非，因為尚未確定長期服用的安全性。同時，因為他達拉非的作用經(jīng)常持續(xù)超過一天。 用于老年男性 老年人無須調(diào)整劑量。 用于腎功能不全的男性 對于輕至中度腎功能不全的患者無須調(diào)整劑量。對于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。 用于肝功能不全的男性 本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級C）患者使用他達拉非的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認真的利益/風(fēng)險評估。尚無肝功能不全的患者服用高于10mg劑量的數(shù)據(jù)。（“注意事項”及“藥代動力學(xué)”） 用于糖尿病的男性 糖尿病患者無須調(diào)整劑量。 用于兒童和青少年 18歲以下者不得服用本品。 5.生產(chǎn)企業(yè) 5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：無 5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：禮來制藥。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 他達拉非是由葛蘭素史克研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來聯(lián)合開發(fā)的一種磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE5）抑制劑。用于治療男性勃起功能障礙（MED）。2003年經(jīng)美國FDA批準在美上市，2005年進口我國，商品名為希愛力，規(guī)格2.5mg、5mg、10mg和20mg。 他達拉非是第三個治療MED的PDE5抑制劑，具有以下特點： ①口服吸收不受高脂飲食和酒精攝取的影響； ②更長的半衰期（17.5h），在口服16min到36h內(nèi)均可獲得良好的療效等優(yōu)點。大量臨床研究數(shù)據(jù)充分證實了他達拉非在不同MED人群治療中的顯著療效，而且安全性和耐受性良好。其獨特的長達36h的治療時間窗使患者對時間的關(guān)注程度減小，心理壓力減輕，從而增強了患者的性自然度和性自信等，更大程度上獲得生理和心理的滿足。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的他達拉非片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方：他達拉非、乳糖、羥丙纖維素、 交聯(lián)羥甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等。 制備工藝：濕法制粒、總混、壓片、包衣。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進的他達拉非片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供他達拉非片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。 |
