Tacrolimus Sustained-release Capsules

【原研企業(yè)】安斯泰來制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 0.5mg、1mg、5mg

【適 應 癥】

預防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。也可用于糖尿病的代謝性治療范圍，對二型糖尿病的免疫缺陷的修補與代謝紊亂具有很高的藥用價值。其應用作用也是非常廣泛的，目前在國內(nèi)外開展的實驗室實驗中，發(fā)現(xiàn)這種成分用于糖尿病的治療中具有主導決定性的治療效果。

【項目簡介】

1.化學名稱

    本品主要成份他克莫司，其化學名為18S,19S,26aR]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氫-5, 19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)已基)-1-甲基乙烯基]-14, 16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環(huán)二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物。

2.藥理毒理

    在分子水平，他克莫司的作用顯然是利用與細胞性蛋白質(zhì)（FKBP12）相結(jié)合，而在細胞內(nèi)蓄積產(chǎn)生效用。FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結(jié)合以及抑制calcinurin，其會抑制T細胞中所產(chǎn)生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用，因此防止不連續(xù)性淋巴因子基因的轉(zhuǎn)錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物，其活性在體外及體內(nèi)實驗中都已被證實。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴B細胞的增生作用。也會抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平，本藥的效應似乎是由結(jié)合到細胞性蛋白質(zhì)（FKBP）所產(chǎn)生，此蛋白質(zhì)也會造成該化合物累積在細胞間。在體內(nèi)試驗中發(fā)現(xiàn)，本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。

3.藥代動力學

    研究表明他克莫司在男性體內(nèi)整個胃腸道內(nèi)均可吸收�？诜�本品后約1～3小時他克莫司血藥濃度達峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持續(xù)時間較長，因而呈現(xiàn)出一種相對平緩的吸收曲線。他克莫司平均口服生物利用度的范圍為20～25％。
肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后，大多數(shù)患者在3天內(nèi)達穩(wěn)態(tài)濃度。
    在健康受試者中，普樂可復0.5mg，1mg和5mg膠囊按同等劑量給藥時是生物等效的。
    在空腹時他克莫司吸收速率和程度最大。飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后這種作用最為明顯。含高碳水化合物的食物產(chǎn)生的影響較輕。
在穩(wěn)定的肝移植患者中，在進食中等脂肪含量的食物(34％卡路里)后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分別降低27％和50％，tmax延長173％。
    穩(wěn)定的腎移植患者進食標準的歐式早餐后立即服用本品，對口服生物利用度的影響不太明顯，全血的AUC下降2～12％，Cmax下降15～38％，tmax延長38～80％。
膽汁不影響本品的吸收。
    穩(wěn)態(tài)時，藥時曲線下面積(AUC)與全血谷濃度具有良好的相關(guān)性。因此監(jiān)測全血谷濃度能夠很好地預測全身暴露。
    分布和消除
    男性受試者靜脈輸注他克莫司后呈雙相分布。體循環(huán)中，他克莫司與紅細胞高度結(jié)合。全血/血漿濃度分布比率約為20:1。血漿中，他克莫司與血漿蛋白高度結(jié)合(＞98.8％)，主要是與血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白結(jié)合。
他克莫司在體內(nèi)分布廣泛。以血漿濃度計算，他克莫司穩(wěn)態(tài)分布容積約為1300L(健康受試者)。以全血濃度計算，則為47.6L。
    他克莫司是低清除率藥物。以全血濃度估算，健康受試者平均總機體清除率(TBC)為2.25L/h。成人肝、腎和心臟移植患者中，平均總機體消除率分別為4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。兒童肝移植患者總機體消除率約為成人肝移植患者的兩倍。低血細胞比容和低蛋白水平導致的游離他克莫司增加，或激素誘導的代謝增加，都是導致移植后他克莫司清除率較高的原因。
    他克莫司半衰期長，個體差異大。健康受試者全血平均半衰期約為43小時。成人和兒童肝移植患者，平均半衰期分別為11.7小時和12.4小時，而成人腎移植患者為15.6小時。在移植患者中觀察到的半衰期縮短是由于清除率增加。
    代謝和生物轉(zhuǎn)化
    他克莫司普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為P450-3A4。他克莫司也有相當一部分在腸壁代謝。他克莫司有幾種確定的代謝物，其中只有一種代謝物在體外顯現(xiàn)出了與他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代謝物只有微弱或沒有免疫抑制活性。只有一種無活性代謝物在全身循環(huán)中以低濃度存在。因此，代謝物對他克莫司的藥理活性沒有影響。
    排泄
    靜脈和口服給予14C標記的他克莫司后，絕大部分放射活性經(jīng)糞便排泄．約2％的放射活性經(jīng)尿液排泄。不到1％的他克莫司原型藥物在尿和糞便中檢出，表明他克莫司在消除前幾乎完全被代謝：膽汁是主要的消除途徑。

4.用法用量

    口服給藥每日劑量分兩次投予。最好是在空腹或至少進食前1小時或進食后2-3小時服用膠囊，以達到最大吸收量�？诜�膠囊時，通常須連續(xù)服用以抑制移植排斥作用，并沒有治療期間的限制。

5.生產(chǎn)企業(yè)

安斯泰來制藥。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

他克莫司于1985年由Kino等從筑波鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，劑型有膠囊劑、注射劑、緩釋膠囊等。他克莫司作用機制和環(huán)孢素相同，臨床用于肝臟及腎臟移植患者，肝臟及腎臟移植后排斥反應對傳統(tǒng)免疫抑制方案耐藥者，也可選擇該藥。愛爾蘭阿斯特拉制藥生產(chǎn)的膠囊、緩釋膠囊（規(guī)格0.5mg、1mg和5mg）和注射液（規(guī)格5mg）已經(jīng)進口我國。

他克莫司緩釋膠囊是日服1次配方的鈣調(diào)免疫抑制劑。該藥NDA的提交，是基于6項分別在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞、巴西、新西蘭開展的涉及2842例（其中1689例接受他克莫司緩釋膠囊治療）腎移植接受者和689例（其中393例接受他克莫司緩釋膠囊治療）肝移植接受者的隨機、比較研究。安斯泰來也擁有對接受他克莫司緩釋膠囊治療者隨訪5年以上的數(shù)據(jù)。 在2007年，他克莫司緩釋膠囊在歐洲獲批以商品名Advagraf銷售；2008年，該藥在日本獲批以商品名Graceptor銷售，至今，他克莫司緩釋膠囊已獲得全球69個國家的批準。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的他克莫司緩釋膠囊制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：他克莫司、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂等。

制備工藝：濕法制粒、總混、裝膠囊。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進的他克莫司緩釋膠囊制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供他克莫司緩釋膠囊的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。