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【原研企業(yè)】楊森制藥

【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規(guī)    格】 25mg、100mg

【適 應(yīng) 癥】

    本品用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者。用于成人及2～16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成份為托吡酯，其化學(xué)名為2，3：4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。

2.藥理毒理

    托吡酯是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的抗癲癇作用有三個(gè)機(jī)制：

    1.托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，此作用與使用托吡酯后的時(shí)間密切相關(guān)，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；

    2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；

    3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。

    上述作用不被苯二氮䓬類(lèi)拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開(kāi)放的持續(xù)時(shí)間，因此，托吡酯與苯巴比妥調(diào)節(jié)GABAA受體的方式不同。

    由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮䓬類(lèi)藥物明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯二氮䓬不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α－氨基－3－羥基－5－甲基異噁唑－4－丙酸)亞型的作用，但對(duì)N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無(wú)明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，1μM至10μM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。

    此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機(jī)制。

    在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯對(duì)最大電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的癲癇模型有效，包括自發(fā)癲癇大鼠模型的強(qiáng)直性及失神樣癲癇發(fā)作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導(dǎo)的強(qiáng)直性及陣攣性癲癇發(fā)作。托吡酯對(duì)由GABAA受體拮抗藥物戊四氮誘導(dǎo)的陣攣性癲癇的阻斷作用相對(duì)較弱。

    對(duì)小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時(shí)顯示有協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時(shí)顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。

毒理研究

    在小鼠、大鼠、犬和家兔中對(duì)托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí))，并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無(wú)類(lèi)似情況發(fā)生，故認(rèn)為無(wú)臨床意義。

    在對(duì)大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類(lèi)變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。

    盡管在劑量較低時(shí)(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對(duì)大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時(shí)仍未觀察到對(duì)雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。

    與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對(duì)小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性。所有藥物組(20、100和500mg/kg/日)發(fā)生胎仔畸形的數(shù)目均增加，對(duì)于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時(shí)可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母體毒性，低至35mg/kg/日時(shí)可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時(shí)可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。

    在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無(wú)關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)對(duì)仔鼠的影響表現(xiàn)為出生時(shí)體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障。

    在幼鼠的發(fā)育期（嬰兒、兒童、青春期）內(nèi)，托吡酯的口服劑量至300mg/kg/日時(shí)，毒性結(jié)果與成人大鼠相似（飼料攝取量下降和體重增加減慢、小葉中央性干細(xì)胞增生、輕度膀胱內(nèi)皮增生）。對(duì)長(zhǎng)骨（脛骨）生長(zhǎng)或骨（股骨）密度、斷奶前和再生的發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育（包括記憶力和學(xué)習(xí)能力評(píng)定）、交配和生育力或剖腹產(chǎn)參數(shù)無(wú)相關(guān)作用。

    在一組體外、體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受試者口服托吡酯100mg后可在2－3小時(shí)(tmax)后達(dá)到平均血漿峰值濃度(Cmax)1.5μg/ml。根據(jù)在尿中測(cè)定放射標(biāo)記物的回收率得出口服100mg[sup]14[/sup]C－托吡酯的平均吸收率為81%。食物對(duì)托吡酯的生物利用度無(wú)臨床上顯著的影響。一般治療量下，托吡酯的血漿蛋白結(jié)合率約為13-17%。托吡酯在紅細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)容量較低，血漿濃度在4μg/ml以上時(shí)即可使其飽和。分布容積與劑量呈負(fù)相關(guān)。單次給藥劑量在100－1200mg范圍內(nèi)，其平均表觀分布容積為0.80-0.55L/kg。所觀察到的性別對(duì)分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關(guān)，無(wú)臨床意義。

    在健康志愿者中托吡酯被少量代謝(約等于20%)。在合用具有藥物代謝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的患者中有近50%的托吡酯被代謝。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性及鑒別得出6種經(jīng)羥基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產(chǎn)物。在給予[sup]14[/sup]C－托吡酯后，每種代謝產(chǎn)物在放射標(biāo)記的排泄物總量中含量不到3%。對(duì)保留了托吡酯大部分結(jié)構(gòu)的其中2種代謝產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們幾乎無(wú)抗驚厥活性。

    在人體中原形托吡酯及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除(至少為劑量的81%)。約有66%的[sup]14[/sup]C－托吡酯在4天內(nèi)以原形從尿中排泄�？诜�托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對(duì)托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時(shí)，托吡酯的腎臟清除率顯著提高�？傮w來(lái)說(shuō)，口服后，人體的血漿清除率約為20－30ml/分。

    托吡酯血漿濃度的個(gè)體差異很小，因此可預(yù)測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時(shí)，呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特性，血漿清除率保持恒定，藥－時(shí)曲線(xiàn)下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4－8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax為6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血漿消除半衰期約為21小時(shí)。根據(jù)托吡酯片在中國(guó)健康志愿者中的相對(duì)生物利用度研究報(bào)告，托吡酯片的平均血漿消除半衰期相對(duì)較長(zhǎng)(隨機(jī)交叉口服單劑量100mg的國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口托吡酯片，t1/2分別為30.19±5.01h和31.07±4.67h)。

4.用法用量

    對(duì)成人和兒童皆推薦從低劑量開(kāi)始治療，然后逐漸增加劑量，調(diào)整至有效劑量。作為加用治療，推薦本品日總量為400mg/日，分2次服用。日劑量200mg/日的療效不一致且低于400mg/日的療效。推薦治療從50mg/日開(kāi)始，逐漸調(diào)整到有效劑量。尚未進(jìn)行日劑量大于1600mg的研究。

5.生產(chǎn)企業(yè)

    Unimark Remedies Ltd、Actavis hf.、西安楊森制藥。

6.專(zhuān)利情況

    未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

托吡酯是氨基磺酸酯取代單糖類(lèi)抗癲癇藥物，它以時(shí)間依賴(lài)性的模式阻斷由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動(dòng)作電位，提高γ氨基丁酸激活受體的頻率，加強(qiáng)γ氨基丁酸誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力，增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，臨床上用于兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療和成人偏頭痛的預(yù)防性治療。

托吡酯于1995年在英國(guó)首次上市，1996年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。我國(guó)于1998年批準(zhǔn)楊森公司的托吡酯片進(jìn)口，適應(yīng)癥為"用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療 "，2002年西安楊森公司獲準(zhǔn)在我國(guó)本地化生產(chǎn)，并于2003年9月按照補(bǔ)充申請(qǐng)的形式獲得增加適應(yīng)癥"用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者"，國(guó)內(nèi)上市規(guī)格有25mg、50mg、100mg三種�，F(xiàn)在有3家進(jìn)口，西安楊森國(guó)產(chǎn)。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的托吡酯片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：托吡酯、乳糖、微晶纖維素、二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮K-30、滑石粉、硬脂酸鎂等。

制備工藝：濕法制粒、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的托吡酯片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供托吡酯片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。