Valsartan and Amlodipine Tablets

【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 每片含纈沙坦Valsartan 80mg，氨氯地平Amlodipine 5mg

【適 應 癥】

治療輕、中度原發(fā)性高血壓。

【項目簡介】

1.化學名稱

    本品為復方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氨氯地平5mg。

2.藥理毒理

本品包括纈沙坦和氨氯地平兩種降壓活性成份，這兩種成份在控制血壓方面作用機制互補：氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類藥物，纈沙坦屬于血管緊張素II拮抗劑類藥物。兩種成份合用的降壓效果優(yōu)于其中任一成份單藥治療。

兩種成份合用的降壓效果優(yōu)于其中任一成份單藥治療臨床前安全性信息：用固定劑量的復方制劑在大鼠和狨猴中進行持續(xù)13周的動物研究，并在大鼠中進行對胚胎毒性的研究。在與人用治療劑量相當?shù)膭┝肯�，沒有出現(xiàn)毒理學結果。氨氯地平致癌性 ：按照日劑量0.5，1.25和2.5 mg/kg將氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠連續(xù)服用2年，沒有發(fā)現(xiàn)任何致癌跡象。最高劑量(以mg/m2為單位，小鼠與臨床最大推薦劑量10 mg相似，而大鼠是其2倍，按照患者體重50 kg計算)接近小鼠的最大耐受劑量，但不是大鼠的最大耐受劑量。致突變性 ：致突變性研究表明，在基因和染色體水平上沒有出現(xiàn)藥物相關性影響。對生育能力的影響 ：服用10 mg/kg/日(以mg/m2為單位，是臨床最大推薦劑量10 mg的8倍，按照患者體重50 kg計算)氨氯地平(交配前，雄性動物連續(xù)服用64天，雌性動物連續(xù)服用14天)，對大鼠的生育能力沒有影響。纈沙坦在幾種動物中進行的多項臨床前安全性研究中，除胎兒毒性外，沒有發(fā)現(xiàn)任何全身或靶器官毒性。大鼠在妊娠最后3個月期間和哺乳期間服用600 mg/kg藥物后，子代存活率略有降低，且發(fā)育略有延緩(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。主要臨床前安全性發(fā)現(xiàn)與藥物的藥理作用有關，且認為沒有任何臨床意義。沒有發(fā)現(xiàn)致突變性、致畸性和致癌性。

3.藥代動力學

氨氯地平

吸收

單劑口服治療劑量的氨氯地平后，氨氯地平的血漿濃度在6-12小時內達峰。絕對生物利用度為64-80%。食物不影響氨氯地平的生物利用度。

分布

分布容積約為21L/kg。氨氯地平的體外研究表明，約97.5%的循環(huán)藥物與高血壓患者的血漿蛋白結合。

生物轉化

氨氯地平在肝中廣泛（約90%）代謝為無活性的物質。

排泄

氨氯地平按兩相方式從血漿中消除，末端消除半衰期約為30-50小時。連續(xù)服用7-8天后，達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。10%的氨氯地平原型和60%的氨氯地平代謝物經尿液排泄。

纈沙坦

吸收

單劑口服纈沙坦后，吸收迅速，但吸收量在較大范圍內波動。纈沙坦的平均絕對生物利用度為23%（范圍為23±7）。在研究劑量范圍內，纈沙坦的藥代動力學呈線性。每日1次口服時，纈沙坦幾乎沒有蓄積。男性和女性的血藥濃度相似。

食物使纈沙坦的藥時曲線下面積（AUC）減少48%，Cmax降低59%。但是，從給藥后8小時起，進食和空腹狀態(tài)下的血藥濃度相似。AUC和Cmax降低，不會導致治療作用出現(xiàn)臨床顯著性降低，因此，可以在進食或空腹狀態(tài)下服用纈沙坦。

分布

纈沙坦與血清蛋白的高度結合率（94-97%），主要與血清白蛋白結合。在1周內達穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。與肝血流量（約為30L/小時）相比，血漿清除率相對較低（約為2L/小時）。

消除

纈沙坦呈多指數(shù)衰減動力學（初期，α半衰期[1小時；終末，β半衰期約為9小時）。

吸收的纈沙坦主要以原型排泄，約70%經糞便排泄，30%經尿液排泄。

纈沙坦/氨氯地平

口服纈沙坦氨氯地平片后，纈沙坦和氨氯地平的血漿濃度分別在3和6-8小時內達峰。本品的吸收速度和程度與單獨服用纈沙坦片和氨氯地平片時的生物利用度相當。

4.用法用量

    氨氯地平每日一次2.5至10mg對于治療高血壓有效，而纈沙坦有效劑量為80mg至320mg。在每日一次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗中，使用5mg-10mg的氨氯地平和80mg-320mg的纈沙坦，降壓療效隨著劑量升高而增加。

5.生產企業(yè)

瑞士諾華制藥。

6.專利情況

    未有相關專利。

7.國內外研發(fā)概況

    纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，臨床上用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療。瑞士CIBA制藥公司1996年在德國首次上市，諾華公司于1997年在美國上市纈沙坦制劑。氨氯地平是由美國輝瑞公司開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，可直接舒張血管平滑肌，擴張外周小動脈，使外周阻力降低，解除冠狀動脈痙攣，用于高血壓和心絞痛的治療，1995年進口我國，商品名為絡活喜。

    血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑合用是世界衛(wèi)生組織推薦降壓方式，諾華制藥生產的纈沙坦氨氯地平片已進口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的纈沙坦氨氯地平片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅等。

制備工藝：過篩、混勻、壓片、包衣。

【技術轉讓】

本公司掌握先進的纈沙坦氨氯地平片制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供纈沙坦氨氯地平片的仿制和申報技術服務。