“纈沙坦膠囊”仿制藥及一致性評價

Valsartan Capsules

【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī) 格】80mg、160mg

【適應(yīng) 癥】

輕、中度原發(fā)性高血壓。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

本品主要成分為纈沙坦，其化學(xué)名稱為（S）-N-戊�；�-N-[[2’-(1H-四唑-5)-聯(lián)苯-4]甲基]-纈氨酸。

2.藥理毒理

纈沙坦是一種口服有效的、特異性的血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。本品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓調(diào)節(jié)和鈉平衡有關(guān)的離子通道；本品對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒有抑制作用，不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心率。

對大多數(shù)患者，單劑口服2小時內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4～6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上。治療2-4周后達最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步增強降壓效果。

突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。

纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

重復(fù)給藥毒性：大鼠每日灌服纈沙坦，劑量分別為60、200、600mg/kg，連續(xù)3個月，大劑量組動物水?dāng)z入量和尿量稍增加，雄性大鼠輕度腎小球增生和嗜堿細胞增加，雌性大鼠腎小球輸入小動脈肥大�；謴�(fù)期結(jié)束后未見異常。大鼠灌服纈沙坦最高劑量達200mg/kg/日。連續(xù)12個月（部分動物6個月），猴口服纈沙坦最高劑量120mg/kg/日，連續(xù)12個月，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

遺傳毒性：本品微生物回復(fù)突變試驗（Ames試驗）、中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體試驗和大鼠細胞遺傳學(xué)試驗的結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：懷孕大鼠或小鼠分別口服本品劑量達600mg/kg/日、懷孕兔子口服劑量達10mg/kg/日，無致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期給予本品劑量達600mg/kg/日時，可見大鼠胎兒的重量下降，胎兒生存率降低，胎兒發(fā)育延遲。兔子的胎兒毒性（吸收胎、窩仔數(shù)減少、流產(chǎn)和體重減少）與母體在劑量5mg/kg/日、10mg/kg/日時產(chǎn)生的毒性有關(guān)。小鼠給予2,200和600mg/kg/日，大鼠和兔子分別給予人最大推薦劑量的0.1、6、9倍（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計算）時，未觀察到不良反應(yīng)。

致癌性：小鼠和大鼠連續(xù)2年給予本品160和200mg/kg/日，分別為人最大推薦劑量（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計算）的2.6和6倍時，無致癌作用。

3.藥代動力學(xué)

纈沙坦口服后被迅速吸收，給藥后2-4小時血藥濃度達峰值，纈沙坦膠囊的絕對生物利用度平均為25%（10%-25%）。進餐時服藥可使纈沙坦的藥-時曲線下面積（AUC）減少40%，血藥濃度峰值（Cmax）減少50%。在臨床用藥劑量范圍內(nèi)，纈沙坦的AUC和Cmax隨給藥劑量增加呈線性增加。在重復(fù)給藥后，血漿纈沙坦無明顯蓄積。

纈沙坦靜脈注射后和穩(wěn)態(tài)分布容積為17升，說明該藥沒有廣泛分布進入組織。纈沙坦與血清蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率很高（95%）。

纈沙坦主要經(jīng)糞便（給藥劑量的83%）和尿液（給藥劑量的13%）排泄，大部分為原形藥物，20%為代謝產(chǎn)物。主要代謝產(chǎn)物為vaferyl 4-hydroxy valsartan，占給藥量的9%。纈沙坦的血漿清除速度約為2升/小時，腎清除率為0.62L/小時。纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學(xué)代謝，T_1/2α＜1小時，T_1/2β約9小時。